Mielomas pacientu bioķīmisko marķieru un morfoloģisko rādītāju prognostiskās nozīmes analīze kaulu slimības attīstībā. Promocijas darbs

Abstract

Ievads. Multiplā mieloma (MM) ir primāra ļaundabīga kaulu smadzeņu saslimšana, kurai kaulu slimība, sevišķi kaulu lītiskas destrukcijas, ir ļoti izplatīta klīniskā izpausme, kas būtiski ietekmē pacienta dzīves kvalitāti. Osteolītiskus kaulu bojājumus novēro 70–80 % pacientu slimības diagnosticēšanas brīdī, bet līdz 90 % pacientu kaulu lītiskie bojājumi attīstās slimības gaitā. Kaulu slimība var izraisīt ar skeletu saistītus notikumus (SREs) ar patoloģiskiem lūzumiem, muguras smadzeņu kompresiju, hiperkalciēmiju. Pašreiz nav augstas jutības un specifitātes metodes, kas varētu atrisināt klīnisko problēmu, saistītu ar kaulu slimības agrīnu diagnostiku un dinamisku kontroli pacientiem ar MM, jo konvencionālās radioloģiskās izmeklēšanas metodes nesniedz informāciju par kaulu veidošanos un rezorbciju. Mērķis. Pierādīt mielomas pacientu bioķīmisko marķieru un morfoloģisko rādītāju prognostisko nozīmi kaulu slimības attīstībā. Materiāli un metodes. Promocijas darbs sastāv no divām pētījuma daļām, kuras vieno multiplās mielomas kaulu slimības prognostisko faktoru izpēte. Darbā tika pētīti gan kaulu metabolisma bioķīmiskie marķieri, gan kaulu smadzeņu trepānbiopsijā noteikta mielomas šūnu malignitātes pakāpe un DKK-1 ekspresijas pakāpe. Mērķa populācija ir 123 pirmreizēji MM pacienti, kuriem tika noteikti kaulu metabolisma bioķīmiskie marķieri, t.i., kaulu rezorbcijas marķieris- β karboksi-termināla šķērssaites telopeptīds (β-CTX) un osteoblastu aktivitātes un kaulu veidošanās marķieris- sārmainā fosfatāzes kaulu frakcija (bALP), gan slimības diagnosticēšanas brīdī, gan dinamikā pēc 6 un 12 mēnešiem. 49 no pētījumā iekļautajiem slimniekiem rutīnas kaulu smadzeņu trepānbiopsijas analīzē slimības diagnosticēšanas brīdī tika veikta plazmas šūnu morfoloģisko īpatnību izvērtēšana un DKK-1 ekspresijas noteikšana mielomas šūnās. Rezultāti. β-CTX vērtība pētījuma grupai ir statistiski nozīmīgi augstāka nekā kontroles grupai (p < 0,001), savukārt bALP mediāna kontroles un pētījuma grupai statistiski nozīmīgi neatšķiras (p = 0,55). Mediānais β-CTX statistiski ticami atšķiras dažādās kaulu bojājumu stadijās (p = 0,001). Pacientiem, kuri reaģēja uz terapiju, β-CTX statistiski nozīmīgi samazinājās (p < 0,001), salīdzinot ar sākuma vērtību (Md = –0,77), bet pacientiem, kuri nereaģēja uz terapiju, β-CTX pēc 6 mēnešu terapijas pieauga, salīdzinot ar sākuma vērtību (Md = 0,28). Aprēķinātā β-CTX robežvērtība ir 0,79 ng/ml, un, analizējot to saistībā ar kaulu bojājumu pakāpi, konstatēja statistiski nozīmīgu asociāciju starp abām pazīmēm (p < 0,001). Turpretī bALP līmeņa izmaiņas pēc 6 mēnešu terapijas statistiski nozīmīgi atšķiras (p < 0,001), tomēr pēc 1 gada bALP vairs statistiski nozīmīgi neatšķiras (p = 0,06). Nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību bALP līmenī starp dažādām kaulu bojājumu smaguma pakāpēm (p = 0,95). Analizējot bALP piemērotību MM pacientu kaulu slimības diagnostikai, izmantojot ROC līkni, ieguva, ka bALP nav piemērojams diagnostikai (AUC = 0,5; p > 0,05). Savukārt β-CTX ir izcils MM kaulu slimības diagnostiskais rādītājs (AUC = 0,91; p < 0,001; 95 % TI: 0,88–0,94). Tika konstatēta statistiski nozīmīga asociācija starp DKK-1 ekspresijas pakāpi un pacientiem gan ar, gan bez kaulu bojājuma (p = 0,02). DKK-1 ekspresijas pakāpe ir augstāka pacientiem ar kaulu bojājumiem, un tiem ir vairāk vidējas un izteiktas pakāpes ekspresija. Turpretī izteiktu DKK-1 ekspresijas pakāpi nenovēro pacientiem bez kaulu bojājumiem. Pacientiem ar kaulu bojājumiem novēro vairāk augstas plazmas šūnu malignitātes pakāpes salīdzinājumā ar pacientiem bez kaulu bojājumiem. Secinājumi. Viss minētais ļauj secināt, ka MM pacientu kaulu rezorbcijas bioķīmiskajam marķierim (β-CTX) un DKK-1 ekspresijas pakāpei mielomas šūnās un plazmas šūnu morfoloģiskām pazīmēm ir būtiska nozīme kaulu slimības diagnostikā un ārstēšanā un tie ļauj paredzēt slimības gaitu.