The Pathogenesis of Epithelial Mesenchymal Transition, the Impact of Hepatitis C upon EMT and the Prognosis of Hepatocellular Carcinoma

Abstract

Hepatocellulārā karcinoma (HCC) ir epiteliālas izcelsmes primārs aknu vēzis, kas attīstās no hepatocītiem. Balstoties uz Roche datiem HCC nereti tiek dēvēta par “kluso slepkavu”, tās aizvien pieaugošās incidences, ierindojoties sestajā vietā pasaulē, kā arī izteiktās agresivitātes dēļ. Ļaundabīgam audzējam progresējot tā invazīvā kapacitāte tiek saistīta ar Epiteliāli - Mezenhimālo Transformāciju (EMT), kuras gadījumā epiteliālas izcelsmes audzēji iegūst mezenhimāliem audzējiem līdzīgas morfoloģiskās īpašības, tādejādi paaugstinot metastazēšanās kapacitāti. Literatūras apskatā autore analizē EMT attīstības mehānismus HCC gadījumā. Sākotnēji iepazīstoties ar zinātniskās literatūras datiem, tika atlasīti vairāki ietekmējošie faktori un tie analizēti detalizētāk. Literatūras apskatā uzsvars tiek likts uz tādiem EMT ietekmējošiem faktoriem un gēniem, kā Snail, Twist un TGF-, kam pierādīta būtiska ietekme HCC attīstībā un kas var kalpot gan kā prognostiski, gan prediktīvi faktori, gan ietekmēt jau esošas terapijas efektivitāti. Tomēr vienota viedokļa par konkrētu attīstības mehānismu joprojām nav. Zināms, ka hepatotropiskajiem vīrusiem HCC gadījumā piemīt zināma spēja ietekmēt EMT attīstību, konkrētais literatūras apskats analizē hepatīta C vīrusa (HCV) ietekmi uz HCC prognozi, kā arī tā serdes proteīna NS4B saistību ar EMT. Literatūras apskatā analizēta arī samazinātas E-kadherīna ekspersijas prognostiskā un iespējamā prediktīvā loma. Literatūras analīzes rezultātā tika iegūta informācija par veidiem kā Snail ietekmē dažādu epiteliālo marķieru ekspresijas intensitāti HCC, kāda ir tā nozīme šūnu proliferācijā un kā caur Snail signālu pārvades ceļu tiek palielināta mezenhimālo marķieru ekspresija HCC šūnās, tādejādi norādot uz EMT progresiju. Dati liecina, ka Snail ir būtiska nozīme audzēja metabolisma procesos, padarot šūnas izturīgākas pret metabolo stresu. Pētījumu rezultāti rāda, ka Snail aktivitāti iespējams modelēt izmantojot FBP1 antagonistus, tādejādi paverot ceļu potenciāli jaunām terapijas iespējām HCC gadījumā. Zināma ir Twist loma šūnu proliferācijā, diferenciācijā, kā arī tā ietekme uz šūnu apoptozi, konkrētajā literatūras apskatā sevišķi tika analizēta Twist spēja ietekmēt angioģenēzei audzēja audos. Apskatā secināts, ka modulējot Twist aktivitāti iespējams novērst vai zināmā mērā atgriezt hipoksijas mediētu EMT un audzēja šūnu invāziju HCC gadījumā. Iegūtais secinājums ļauj aktualizēt jautājumu par papildus pētījumu nepieciešamību, tos fokusējot uz individualizētu mērķa terapiju HCC pacientiem, atbilstoši gēnu ekspresijai un angioģenēzes kapacitātei.

Literatūras apskats analizē citokīna TGF- spēju mijiedarboties ar HCV serdes proteīnu un ietekmēt HCC un EMT progresiju hroniska hepatīta C pacientiem, ne tikai kopumā ietekmējot pacienta prognozi atbilstoši dažādiem HCV genotipiem, bet arī ietekmējot atbildes reakciju uz terapiju. Pētījumu rezultāti rāda, ka TGF- ir nozīme audzēja ķīmijterapijas rezistences attīstībā. Literatūras

According to data collected from the Roche Website, hepatocellular carcinoma (HCC) is referred as the ”silent killer”, being the 6th most common cancer worldwide. As well is HCC the most common primary liver tumour arising from hepatocytes, thus being an epithelial cancer. Upon progression of malignancy it is speculated that epithelial cancerous behaviour turns into a more mesenchymal like, initiated by EMT. Resulting in aggressive abilities and metastatic properties. The literature review will take into account the broad perspective of the pathogenesis of EMT in HCC. Thus putting focus on specific signalling factors such as Snail, Twist and TGF-, influencing the course of HCC and thought to be having therapeutic value in present time as well as for future prospects. Risk factors such as the hepatotrophic viruses, are having a certain influence on the progression of EMT in HCC. Which the literature review will take into account, specifically Hepatitis C (HCV), focusing on the NS4B protein. Additionally, the focal point will be set on the prognostics in cases of decreased expression evels of E-cadherin and HCV induced HCC. The literature review utilized research-material from webpages such as Pubmed, Journal of Hepatology, FASEB Journal, etc. Including books and book chapters, for example, from Chen Liu., ed. Precision Molecular Pathology of Liver cancer 1st ed. New Jersey: Springer, 2018. As a summary of the literature review, one analysed how Snail, Twist and TGF- were involved in therapeutic interventions, such as chemotherapeutic resistance. How Snail genes are affecting the epithelial markers, proliferating cells and increasing the expression of mesenchymal markers. Influencing the survival of altered cells. Snail being involved in the metabolism of cancerous cells in the process of EMT, making the cells able to withstand metabolic stress. Additionally, how the Snail transcriptional activity is being suppressed by FBP1, raising interest in whether antagonising FBP1 would have an influence for future therapeutics, or function as a prognostic factor. Twist were analysed to be involved in the cellular proliferation, differentiation, the apoptotic abilities and furthermore of delayed angiogenesis. Concluding that by silencing the siRNA of Twist, hypoxia mediated EMT and invasion may be reversed. Raising thought for further studies to focus on individualised target therapy, regarding to the gene expression and angiogenesis. Meanwhile the third focal point, were the cytokine TGF-, possessing an interaction with HCV core protein and progression of HCV induced HCC. Being involved in the drug resistance, influencing PXR upon the cytotoxic effects against anticancer drugs. As the aim of the study were to investigate further into how HCV influences the behaviour of EMT in HCC. One found the NS4B protein to be interacting with Snail. Though more studies are needed to be conducted for further information about how exactly the various proteins of HCV, i