Ģenētisko faktoru ietekme uz papildu klopidogrela devu efektivitāti personalizētās terapijas nodrošināšanai pacientiem ar hiporesponsivitāti. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Ievads. Samazināta reakcija uz klopidogrelu (hiporesponsivitāte) saistīta ar kardiovaskulāro (KV) notikumu risku pacientiem pēc perkutānas koronāras intervences (PCI). Lai gan klopidogrela hiporesponsivitāti ir mēģināts pārvarēt ar papildu piesātinošām devām (PD) un lielākām uzturošām devām (UD), vēl joprojām nav skaidra ģenētisko faktoru ietekme uz individuāli pielāgotu klopidogrela devu terapijas efektivitāti. Mērķis. Analizēt CYP2C19, CYP2C9 un ABCB1 ģenētisko polimorfismu ietekmi uz klopidogrela papildu PD (600 mg) un palielinātu UD (150 mg) efektu hiporesponsivitātes pārvarēšanai, kā arī noskaidrot augstāka PRI mērķa (<60%) drošumu ilgtermiņā 1 gada laikā. Metodes. Prospektīvā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti ar zālēm pārklāta stenta (DES) implantāciju. Pacientiem tika noteikts trombocītu reaktivitātes indekss (PRI), izmantojot plūsmas citometriju ar vazodilatatorstimulējošā fosfoproteīna (VASP) metodi. Visiem pacientiem noteikti sekojoši ģenētiskie polimorfismi: CYP2C19, CYP2C9 un ABCB1. Samazinātas klopidogrela darbības gadījumā (PRI <60%) pacienti saņēma līdz 3 papildu 600 mg PD, atkārtoti pārbaudot PRI. Apsekošanas vizītes pēc 40 dienām tika veiktas visiem pacientiem, lietojot 75 mg UD un papildus pēc 10 dienām tiem, kuri lietoja 150 mg UD. Ilgtermiņa klīniskā apsekošana veikta visiem pacientiem. Rezultāti. Samazinātu klopidogrela darbību pirmajā VASP analīzē novēroja 68 pacientiem (72,3%). PRI bija augstāks pacientiem ar CYP2C19*2 polimorfismu, salīdzinot ar biežāk sastopamo (wild-type) genotipu, attiecīgi 78,2±13,1 un 65,3±19,5; p=0,005. Pēc pirmās papildu 600 mg PD mazāks PRI samazinājums bija pacientiem ar CYP2C19*2 polimorfismu (25,5±15,6 un 35,5±16,8; p=0,025). Pacientiem ar CYP2C19*2 bija augstāks PRI pie abām klopidogrela UD: 10. dienā ar 150 mg (attiecīgi 53,3±12,1 un 40,3±13,5; p=0,001) un 40. dienā ar 75 mg (65,5±10,4 un 56,3±14,5; p=0,020). Pārējiem polimorfismiem nozīmīgu saistību ar PRI neatrada. Pacientiem ar hiporesponsivitāti bija augstāks ĶMI (32,8±3,9 vs 29,6±4,9; p=0,007), kā arī biežāk sastopama vienlaicīga PSI terapija (16 vs 7; p=0,381). Secinājumi. Pacientiem ar vismaz vienu CYP2C19*2 alēli klopidogrela standarta PD un papildu PD efektivitāte ir pazemināta. Šīs alēles nēsātājiem augstāka 150 mg klopidogrela UD ir efektīvāka, bet joprojām nav pietiekama 29% gadījumu. Augstāks ķermeņa masas indekss (ĶMI) un protonu sūkņa inhibitoru (PSI) lietošana asociējas ar tendenci uz samazinātu klopidogrela efektivitāti.