Autiskā spektra traucējumu ģenētiskie aspekti. Promocijas darbs

Abstract

Autiskā spektra traucējumi (AST) ir plaši izplatīti agrīni bērnu garīgās veselības traucējumi, kuri var būt cēlonis smagai bērna invaliditātei. AST pārmantošanas modelis ir komplekss un sarežģīts, tajā vienlaicīgi var būt iesaistīti gan ārējās vides, gan ģenētiskie faktori. Veiktajā pētījumā iekļautā AST pacientu grupa nepārstāv visu Latvijas AST populāciju. Tas varētu būt populācijas ierobežojošais faktors, kā rezultātā nav aprēķināti AST prevalences rādītāji, jo nav izveidota reprezentatīva AST paraugkopa, kurā būtu apkopoti visi diagnosticētie AST gadījumi Latvijā. Objektīvi dati par reālo situāciju Latvijā nav pieejami, jo nav veikti AST epidemioloģiskie pētījumi, kā arī nav izveidots vienots reģistrs, kurā būtu iekļauta informācija par visiem diagnosticētajiem AST gadījumiem Latvijā. Situāciju apgrūtina tas, ka iztrūkst vienotas diagnostiskās sistēmas, nav izstrādātas vadlīnijas, pēc kurām varētu veikt objektīvu un starptautiskai praksei atbilstošu AST diagnostiku visā valstī, ne tikai atsevišķos garīgās veselības aprūpes centros. Joprojām Latvijā agrīnā AST diagnostika ir apgrūtināta un novēlota. Šī pētījuma dati ir unikāli, jo šis ir pirmais AST pētījums Latvijā. Pētījuma dati neatspoguļo informāciju par visiem AST Latvijā, bet ļauj spriest par AST kopējām tendencēm. No pētījuma izslēgti pacienti ar sindromālo autismu, tālākajā procesā analizēti AST pacienti ar nesindromālo jeb idiopātisko autismu. Šajā pētījumā izveidota AST paraugkopa, kurā iekļauta informācija par AST pacientu agrīno fizisko un psihisko attīstību, AST attīstību, ģimenes anamnēzi. Izveidota fenotipu un genotipu raksturojoša datu bāze, analizēti antropometriskie parametri. Pētījumā atrasts, ka AST pacientiem ir palielināts galvas apkārtmērs un svars, salīdzinot ar standartpopulāciju. Dažādas pakāpes garīgās atpalicības biežums ir 80,66%, valodas traucējumu biežums 98,66%, epilepsijas lēkmju biežums ir 5,33%. Epilepsijas lēkmes biežāk novēroja AST pacientiem ar smagu garīgu atpalicību (p = 0,009). Analizēta 11. un 15. hromosomas četru ģenētisko marķieru asociācija ar AST. Atrasta statistiski ticama asociācija AST ar rs11212733 (p = 0,008), kurš lokalizēts hromosomas 11q22.3 lokusā starp DDX10 un EXPH5 gēniem. Izvērtēta nemedikamentozās un medikamentozās terapijas izvēle, noteikta medikamentozā terapijā izvēlētā otrās paaudzes antipsihotiķa risperidona efektivitāte un biežākās blaknes saistībā ar izvēlēto farmakoģenētisko marķieri. Atklāts, ka CYP2D*4 un CYP2D*41 nav informatīvi, jo nav saistīti ar risperidona efektivitāti un blaknēm. Atbilstoši autosomāli dominantajam pārmantošanas modelim, izvēlēta ģimene ar Aspergera sindromu divās paaudzēs un veikta pilna eksoma sekvenēšana trīs šīs ģimenes locekļiem, lai atrastu iespējamos AST kandidātgēnus, kuri varētu būt iesaistīti AST etioloģijā. Veicot atlasīto potenciālo kandidātgēnu variantu sekvenēšanu pēc Sangera metodes, izmantojot modelēšanas metodi, identificēts patogēns KCNH6 gēna variants, kurš varētu būt iespējamais AST kandidātgēns. Izstrādātas praktiskās rekomendācijas ģimenes ārstiem, pediatriem, bērnu neirologiem un bērnu psihiatriem agrīnai AST diagnostikai.