Vilsona slimības klīnisko gaitu raksturojošie ģenētiskie faktori. Promocijas darbs

Abstract

Vilsona slimība (VS) ir autosomāli recesīva vara vielmaiņas patoloģija ar prevalenci 1 : 30 000 Eiropā, kuru izraisa apmēram 800 dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā. VS klīniskās izpausmes ir ļoti dažādas, biežāk ietverot aknu bojājumu un neiroloģiskos simptomus. Vilsona slimība var izpausties jebkurā vecumā, lai gan lielākajā daļā gadījumu pirmie simptomi parādās vecumā no pieciem līdz 35 gadiem. Lai arī slimību izraisa dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā, turpinās pētījumi, lai izskaidrotu Vilsona slimības klīnisko izpausmju variabilitāti. Ir vairāki pētījumi par ATP7B gēna alēlisko variantu dažādo ietekmi uz olbaltumvielas ATP7B funkcijām. Tiek minēta arī citu gēnu iespējamā ietekme uz VS fenotipu. Kā VS klīnisko gaitu ietekmējošie gēni visbiežāk tiek minēti tie, kuru kodētās olbaltumvielas ir iesaistītas vara vielmaiņā, piem., ATOX1 un COMMD1 gēns, kā arī gēni, kuru patogēnie varianti var ietekmēt aknu šūnās esošo iekaisumu, piem., HFE gēns. VS diagnostika balstās uz 2001. gadā pieņemtajām diagnostikas vadlīnijām, kur viens no galvenajiem diagnostiskajiem kritērijiem ir samazināts ceruloplazmīna līmenis asinīs. Šo izmaiņu var radīt arī citi iemesli, piem., alēliskie varianti CP gēnā, kas kodē ceruloplazmīnu. Šī pētījuma mēŗkis bija izpētīt Vilsona slimības ģenētiskos faktorus, raksturojot slimību izraisošo alēlisko variantu spektru un biežumu Latvijā, to korelāciju ar slimības klīniskajām izpausmēm, kā arī identificēt citus iespējamos Vilsona slimību ietekmējošos ģenētiskos faktorus. Promocijas darba ietvaros analizēti sešdesmit četri neradnieciski indivīdi, kuriem klīniski un / vai molekulāri bija apstiprināta Vilsona slimība. Vilsona slimības prevalence jaundzimšo kohortās Latvijā tika noteikta kā apmēram 1 : 21 800 dzīvi dzimušajiem. Izmantojot ATP7B gēna tiešo sekvenēšanu un PCR-BiPASA metodi, ATP7B gēna patogēnie alēliskie varianti tika atrasti 83,59 % alēļu starp Latvijas VS pacientiem, no kuriem biežākais bija c.3207C>A (p.His1069Gln). ATP7B, ATOX1, COMMD1 un HFE gēna alēlisko variantu ietekme uz VS fenotipu netika pierādīta. Pētījumā tika atrasta CP gēna rs66508328 varianta AA un rs11708215 varianta GG genotipa saistība ar VS neiroloģiskajām izpausmēm pacientiem ar molekulāri neapstiprinātu genotipu ATP7B gēnā.