HIV asociētās tuberkulozes imunoģenētiskie aspekti. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Tuberkuloze ir infekcija, kas bieži attīstās HIV-1 infekcijas gadījumā, vēl vairāk pastiprina imūndeficītu un veicina cilvēka nāvi. Par būtisku problēmu ir atzīta novēlota HIV asociētās tuberkulozes diagnostika, jo imūndeficīta stāvoklī mikobaktēriju infekcijai zūd tipiskie klīniskie un rentgenoloģiskie simptomi. Latvijā līdz ar HIV-1 infekcijas gadījumu skaita pieaugumu palielinās arī HIV asociētas tuberkulozes gadījumu skaits. Iepriekšējie pētījumi parādīja, ka tuberkulozes attīstību HIV-1 infekcijas gadījumā ietekmē ne tikai HIV-1 vīrusa aktivitāte, bet arī pacienta galvenā audu saderības kompleksa II klases gēnu (HLA II) uzbūves varianti un izmaiņas imūnajā reakcijā. Tajā pašā laikā nav skaidrs, kāds ir minēto faktoru pienesums, kas varētu izskaidrot tuberkulozes pievienošanos pacientiem ar HIV-1 infekciju. Tāpēc promocijas darba mērķis bija izpētīt HLA II klases gēnu alēļu saistību ar imunoloģiskā statusa rādītājiem un vīrusa slodzi pacientiem ar HIV asociēto tuberkulozi Latvijā. Pētījums norisinājās Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas stacionārā “Latvijas Infektoloģijas centrs” laika periodā no 2012. gada līdz 2016. gadam. Paraugkopu veidoja 258 cilvēki, no tiem 158 cilvēki vecumā no 23 līdz 59 gadiem bija ar pierādītu HIV-1 infekciju un tuberkulozi (HIV-1/TB grupa) un 100 cilvēki vecumā no 18 līdz 48 gadiem ar pierādītu HIV-1 infekciju bez tuberkulozes (HIV-1 grupa). Pacienti bija saņēmuši antiretrovirālo un prettuberkulozes terapiju atbilstoši Eiropas HIV-1 infekcijas diagnostikas, ārstēšanas un profilakses klīniskajām vadlīnijām. Tuberkulozes ģenētiskās predispozīcijas izvērtēšanai tika veikta HLA II klases gēnu (HLA-DRB1*, HLA-DQA1* un HLA-DQB1*) tipēšana ar polimerāzes ķēdes reakcijas metodi reālā laika režīmā. Lai izvērtētu pacientu imunoloģisko statusu, perifērajās asinīs tika noteikts CD4+ šūnu skaits, trīs interleikīnu (IL-1β, IL-10, IL-18) līmenis un interferona-γ (IFN-γ) līmenis, HIV-1 infekcijas aktivitāte tika izvērtēta pēc vīrusa slodzes rādītāja (HIV RNS). Imunoģenētiskās analīzes rezultātā tika identificētas 4 riska un 5 protektīvās alēles, kas ir saistītas ar HIV asociētās tuberkulozes attīstību. Tuberkuloze pacientiem ar HIV-1 infekciju ir asociēta ar HLA-DQA1* gēna 01:03, 05:01 alēli, kā arī ar HLA-DQB1* gēna 02:01, 04:01 alēli genotipā. Savukārt neuzņēmību pret tuberkulozi ietekmē HLA-DRB1* gēna 01 alēle, HLA-DQA1* gēna 01:01 un 01:02 alēle, HLA-DQB1* gēna 05:02 un 06:02 alēle. Regresijas analīze ir parādījusi, ka no pētāmajiem faktoriem, ar kuriem ir asociēta tuberkulozes pievienošanās, galvenais faktors ir CD4+ T limfocītu skaits. Korelāciju analīze rāda, ka CD4+ šūnu skaits ir saistīts ne tikai ar vīrusa slodzi, kā tas bija parādīts iepriekšējos pētījumos, bet arī ar riska un protektīvo alēļu esamību genotipā. Savukārt atklātā saistība starp alēlēm, citokīnu līmeņiem un CD4+ T limfocītu skaitu HIV asociētās tuberkulozes gadījumā apliecina alēļu ietekmi uz organisma imunoloģisko reakciju. Atsevišķu HLA II klases gēnu alēļu efekts var izpausties, arī ietekmējot tuberkulozes attīstības laiku. Līdz ar iepriekš zināmo sliktās prognozes rādītāju, zemu CD4+ limfocītu skaitu, promocijas darbā saistību ar exitus letalis uzrādīja arī IL-18 līmenis, kas mirušiem pacientiem bija augstāks nekā pacientiem, kuri konkrētajā laika šķērsgiezumā bija dzīvi. Kopumā iegūtie rezultāti sniedz detalizētāku ieskatu ģenētisko faktoru lomā HIV asociētās tuberkulozes attīstībā, kas var būt noderīgs agrīnā pacienta statusa novērtēšanā un terapijas nozīmēšanā.