Oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņas un korekcijas iespējas atsevišķu patoloģiju gadījumos. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Promocijas darbs ir veltīts divām aktuālām globālām problēmām – 2. tipa cukura diabētam un mazu jonizējošā starojuma devu ilgstošai iedarbībai uz organismu. Diabēta provocēto komplikāciju veidošanā un pēcradiācijas izraisītajās sekās ir iesaistīts oksidatīvais stress, t. i., antioksidatīvā aizsardzības sistēma nespēj pietiekami novērst aktīvo skābekļa formu izraisītos lipīdu, proteīnu un nukleotīdu oksidatīvos bojājumus. Atklājums par aktīvo skābekļa formu ietekmi uz vēža, sirds un asinsvadu, kā arī autoimūno slimību, neirodeģeneratīvo traucējumu, novecošanās u. c. procesu attīstību, kā arī daudzie epidemioloģiskie pētījumi par saslimšanas riska samazināšanos, lietojot uzturā antioksidantiem bagātus produktus, ļāva domāt par jaunu pavērsienu medicīnas zinātnē. Šūnas uz oksidatīvo stresu reaģē ar adaptācijas atbildi, aktivējot reparācijas mehānismus, vai arī, ja bojājumi nopietni – OS inducē šūnas nāvi. Tādējādi pastiprinātas aktīvo skābekļa formu veidošanās un antioksidatīvās sistēmas nepietiekamas efektivitātes dēļ veidojas oksidatīvais stress, kas vēl vairāk veicina patoloģisko procesu attīstību. Pierādīts, ka aktīvās skābekļa formas piedalās diabēta ģenēzē un vēlīnās diabēta izraisītās komplikācijās dažādās orgānu sistēmās. Arī personām, kuras saņēmušas jonizējošās radiācijas apstarojumu, radiācijas ierosinātā aktīvo skābekļa formu ģenerācija izraisa šūnu bojājumus. Jonizējošais starojums ne tikai rada tiešos struktūru bojājumus, bet turpina iedarboties uz organismu ilgtermiņā, lielākoties palielinot iespējas saslimt ar vēzi (t. sk. ar prostatas vēzi), cukura diabētu un citām slimībām, kas saistītas ar aktīvām skābekļa formām. Antioksidantu terapijas izmantošana šobrīd tiek uzskatīta par perspektīvu pieeju, lai ārstētu pacientus, kuriem oksidatīvais stress ir viens no patoģenētiskajiem faktoriem. Oksidatīvā stresa samazināšana, izmantojot antioksidantus, ir regulējošs mehānisms, lai kavētu diabēta ģenēzi un tā izraisīto tālāko komplikāciju rašanos, kā arī jonizējošā starojuma iedarbības sekas. Lai varētu efektīvi veikt farmakoloģisko intervenci, izmantojot antioksidantus, ir svarīgi izzināt aktīvo skābekļa formu izraisīto bojājumu molekulāros mehānismus. Lai gan ir pieejamas dažādas metodes, kā iegūt ar aktīvām skābekļa formām saistītus rādītājus, pašreiz nav standartmetodes oksidatīvā stresa izvērtēšanai. Šobrīd nav noteiktu vadlīniju par preparātiem, kuriem piemīt antioksidatīvās potences – to ievadīšanas laiku, devām, kā arī trūkst farmakokinētisko pētījumu par smagi slimiem cilvēkiem. Jonizējošā starojuma bioloģiskajā iedarbībā uz organismu vēl ir daudz neskaidrību. Klīniskos pētījumos iegūtie dati ir pretrunīgi. Atšķirības, domājams, radušās tāpēc, ka tika lietoti dažādi preparāti, atšķirīgas bija devas un ievadīšanas laiks, kā arī veids (per os, ārīgi, pilienos vai aplikācijās, inhalāciju vai injekciju veidā), dažādas bija pētāmo cilvēku grupas un paraugu skaits. Eksperimentālajos modeļos (pētījumos ar šūnām) parādīts, ka antioksidanti aizsargā pret radiācijas izraisītajām onkoģenētiskajām transformācijām, taču pētījumos ar cilvēkiem efekts izrādījās citāds. Prooksidantu un antioksidantu līdzsvars tiek regulēts vairāku metabolisko procesu norisē, tāpēc praktiski nav iespējams atrast universālu līdzekli, kurš varētu situāciju kardināli mainīt, atliek vien izvēlēties un kombinēt vairākus AO, kam ir dažādi iedarbības mehānismi un kas ir gan ūdenī, gan lipīdos šķīstošie. Darba mērķi: 1) pētīt oksidatīvā stresa koriģēšanas iespējas organismā, lietojot: a) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekli ibuprofēnu kombinācijā ar hidrofilajiem un lipofilajiem antioksidantiem personām, kuras saņēmušas mazas jonizējošā starojuma devas, piedaloties Černobiļas AES avārijas seku likvidēšanā; b) preparātus, kas satur polifenolus, 2TCD pacientiem; 2) noteikt oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņu atšķirības starp Černobiļas AES avārijas seku likvidētājiem ar / bez 2TCD un 2TCD pacientiem, kuri nebija eksponēti mazas devas jonizējošam starojumam. Darba uzdevums bija izpētīt: 1) svarīgāko oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņu nozīmi Černobiļas AES avārijas seku likvidētājiem un izvērtēt nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa ibuprofēna kombinētas lietošanas efektivitāti, lietojot to kopā ar antioksidantiem E vitamīnu un Se (I pētījums), Se un koenzīmu Q10 (II pētījums), uz oksidatīvā stresa līmeni; 2) 2TCD pacientiem oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņas un novērtēt dabiskas izcelsmes preparātu, kas satur polifenolus (Ginkgo biloba un zaļās tējas lapu standartizēto ekstraktu, un kombinētā preparāta Grinvitals Cereloba® plus), dažādu devu lietošanas efektivitāti (papildu standartterapijai) uz oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņām (III pētījums); 3) oksidatīvā stresa rādītāju izmaiņu atšķirības starp Černobiļas AES avārijas seku likvidētājiem ar / bez 2TCD un 2TCD pacientiem, kuri nebija eksponēti mazas devas jonizējošam starojumam (IV pētījums). I pētījuma rezultāti parādīja, ka ibuprofēns kombinācijā ar antioksidantiem – E vitamīnu un Se – ietekmē oksidatīvā stresa rādītājus, pakāpeniski dinamikā sasniedzot to normalizāciju pētījuma posma beigās. Tajā pašā laikā korelatīvas saistības starp antioksidantiem un prooksidantiem liecināja par oksidatīvā stresa saglabāšanos Černobiļas AES avārijas seku likvidētāju organismā. II pētījuma rezultāti parādīja, ka ibuprofēns kombinācijā ar antioksidantiem – KoQ10 un Se –, regulējot organisma antioksidatīvās aizsardzības sistēmas antiradikālās un antiperoksidatīvās darbības enzīmus un palielinot neenzimātisko antioksidantu daudzumu, kavēja lipīdu peroksidāciju. III pētījuma rezultāti parādīja, ka visefektīvāk uz oksidatīvā stresa rādītājiem 2TCD pacientiem iedarbojās Ginkgo biloba lapu standartizētā ekstrakta lietošana lielākā devā 18 mēnešus, salīdzinot ar lietoto standartterapiju. IV pētījuma rezultāti parādīja, ka izmaiņas antioksidatīvās sistēmas un oksidatīvā stresa rādītājos Černobiļas AES avārijas seku likvidētājiem ar 2TCD, pateicoties adaptācijai oksidatīvā stresa apstākļiem, ir mazāk izteiktas nekā 2TCD pacientiem, kuri nebija eksponēti mazas devas jonizējošam starojumam, bet izmaiņas ir lielākas nekā Černobiļas AES avārijas seku likvidētājiem bez 2TCD un kontroles grupas dalībniekiem. Kopumā pētījumu rezultāti pierādīja oksidatīvā stresa klātbūtni gan 2TCD pacientu, gan Černobiļas AES avārijas seku likvidētāju organismā, un tā pamatoja AO intervences nepieciešamību oksidatīvā stresa koriģēšanai. Promocijas darba rezultāti apliecina, ka antioksidantu intervences dēļ palielinājās antioksidatīvā potence, kas ļāva koriģēt oksidatīvā stresa rādītājus pacientiem ar jonizējošā starojuma iedarbības attālām sekām un 2TCD. Tādējādi dažāda ilguma un vairāku antioksidantu kombināciju lietošana kopā ar pamatterapiju ļautu ievērojami uzlabot pacientu veselību, kavējot slimības progresēšanu.