Jauna kardioprotektīva savienojuma metil-GBB atklāšana: farmakoloģiska pieeja acil-karnitīnu samazināšanai. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Sirds išēmiskā slimība ik gadu ir galvenais invaliditātes un nāves cēlonis miljoniem cilvēku. Sirds išēmiskās slimības patoģenēze saistīta ar traucētu šūnu enerģijas metabolismu. Tāpēc farmakoloģiska sirds enerģijas metabolisma signālceļu regulācija tiek piedāvāta kā jauna ārstēšanas stratēģija, lai uzlabotu klīnisko iznākumu pacientiem ar sirds išēmisko slimību. L-karnitīns ir aciltransferāžu kofaktors, kas piedalās enerģijas metabolisma regulācijā mitohondrijos. Promocijas darba mērķis bija noskaidrot L-karnitīna un tā atvasinājumu lomu sirds enerģijas metabolisma regulācijā un atklāt jaunus kardioprotektīvu zāļu mērķus L-karnitīna sistēmā. Promocijas darbā aprakstīta glikozes un taukskābju enerģijas metabolisma izmaiņu ietekme uz sirds išēmijas-reperfūzijas bojājumu, garķēžu acil-karnitīnu loma enerģijas metabolisma regulācijā, kā arī L-karnitīna daudzuma samazināšana, lai regulētu acil-karnitīnu pieejamību. Iegūtie rezultāti parāda, ka garķēžu acil-karnitīnu koncentrācija nosaka enerģijas metabolisma norises sirdī. Turklāt, garķēžu acil-karnitīnu uzkrāšanās pasliktina glikozes metabolismu un palielina sirds išēmijas-reperfūzijas bojājumu. Garķēžu acil-karnitīnu daudzumu varētu samazināt, samazinot L-karnitīna koncentrāciju. Kā veidi L-karnitīna samazināšanai varētu izmantot OCTN2 nodrošinātā L-karnitīna transporta un enzīma γ-butirobetaīna dioksigenāzes veicināto L-karnitīna biosintēzes kavēšanu. Darbā parādīts, ka, salīdzinot ar selektīvu L-karnitīna biosintēzes kavēšana, inhibējot γ-butirobetaīna dioksigenāzi, selektīva OCTN2 nodrošinātā karnitīna transporta inhibēšana ir daudz efektīvāks veids, lai samazinātu L-karnitīna daudzumu un sasniegtu kardioprotektīvo efektu. Atrasts jauns kardioprotektīvs savienojums Metil-GBB, kas darbojas kā γ-butirobetaīna dioksigenāzes un OCTN2 inhibitors. Metil-GBB efektīvi samazina acil-karnitīnu daudzumu sirdī un mitohondrijos, kavē taukskābju oksidāciju un vienlaicīgi stimulē glikozes oksidāciju sirds audos. Metil-GBB samazina infarkta lielumu un uzlabo izdzīvošanu pēc miokarda infarkta in vivo žurku eksperimentālajā modelī. Promocijas darbā parādīts, ka kardioptotektīvo efektu var sasniegt, kavējot OCTN2 nodrošināto L-karnitīna transportu, tādējādi samazinot L-karnitīna un garķēžu acil-karnitīnu daudzumu un stimulējot glikozes metabolismu.