Melanomas prognostiskie un riska faktori. Promocijas darbs

Abstract

Ādas melanoma ir ļaundabīgs audzējs, kura attīstību ietekmē apkārtējās vides mijiedarbība ar cilvēka pigmentācijas fenotipu un genotipu. Melanomas incidence un mirstība joprojām turpina pieaugt baltādaino populācijā visā pasaulē. Melanomas prognozi galvenokārt nosaka pacienta klīniskie un audzēja histoloģiskie parametri. Savukārt melanomas attīstības risks ir saistīts ar mutācijām gēnos CDKN2A un CDK4, kā arī polimorfismiem MC1R gēnā. Pētījuma mērķis bija izvērtēt melanomas epidemioloģiju, kā arī klīniskos un histoloģiskos parametrus saistībā ar slimības prognozi, un noteikt melanomas ģenētiskos riska faktorus Latvijas populācijā. Retrospektīvajā pētījumā tika apkopoti dati par 984 melanomas pacientiem, kuri ir ārstējušies Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas Latvijas Onkoloģijas centrā (RAKUS LOC) laika posmā no 1998. līdz 2008. gadam. Ģenētiskajā analīzē tika iekļauti 228 pacienti. Pacientiem ar atkārtotiem melanomas, aizkuņģa dziedzera vai smadzeņu audzēju gadījumiem ģimenē, kā arī gados jauniem pacientiem (≤40 g.) un pacientiem ar multiplām primārām melanomām tika izanalizēts gēns CDKN2A un gēna CDK4 2. eksons. Divsimts melanomas pacientiem un 200 kontroles personām tika nosekvenēts arī MC1R gēns. Melanomas incidence RAKUS LOC pētāmajā laika periodā ievērojami pieauga (koeficients=0,56; 95%CI=0,15-1,05; p=9,67x10^-3). Biežāk konstatēja nodulāras melanomas (39,2%) un melanomas ar čūlošanu (45,2%). Melanomas vidējie Breslow biezumu rādītāji pa gadiem samazinājās (koeficients=-0.37; 95%CI=-0,60 līdz -0,15; p=0,), lai gan audzēja vidējais biezums joprojām saglabājas ļoti augsts - 6,0 mm. CDKN2A gēnā tika atklāta mutācija – 5 bāzu pāru delēcija (c.-20676_- 20682delGTACG) gēna CDKN2A/p14^ARF promoterā, kas ir pirmais gadījums, kad melanomas pacientam Latvijā konstatē mutāciju CDKN2A gēnā. Tika atrasta arī otrā un trešā ģimene ar gēna CDK4 R24H mutāciju. MC1R gēna analīzē tika konstatēti 26 dažādi polimorfismi, no kuriem četri – Val60Leu, Val92Met, Arg151Cys un Arg160Try, bija saistīti ar paaugstinātu melanomas attītības risku Latvijas populācijā, un melanomas riks to nēsatājiem pieauga 2-4 reizes. Turklāt lielāks risks bija personām ar tumšiem matiem un III/IV ādas tipu.