Ģenētisko faktoru, kas saistīti ar krūts vai olnīcu vēža risku, identificēšana BRCA1 patogēno variantu nesējās. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Krūts vēzis (KV) ir visizplatītākais vēzis sieviešu vidū visā pasaulē, kā arī olnīcu vēzis (OV) ir nozīmīgs veselības aprūpes slogs, ieņemot astoto vietu incidences un mirstības rādītājos. Šo ļaundabīgo audzēju etioloģija iekļauj kompleksu mijiedarbību starp modificējamiem un nemodificējamiem riska faktoriem. Viens no šādiem riska faktoriem ir ģenētiskā predispozīcija, tai skaitā, BRCA1 gēna patogēnie varianti (PV), kas ievērojami palielina KV vai OV attīstības risku. Tomēr risks BRCA1 PV nesējās ir atšķirīgs, jo to ietekmē citi ģenētiskie faktori. Šīs disertācijas mērķis ir izpētīt ģenētiskos faktorus, kas ietekmē KV un OV attīstības risku sievietēs ar reģionam specifiskiem pārmantojamiem BRCA1 PV, kā arī izvērtēt poligēnā riska modeļa (angl. PRS) ietekmi uz individualizētu kopējo ģenētisko risku. Šajā disertācijā tika veikta genoma mēroga asociāciju analīze (angl. GWAS) 406 sievietēs ar pārmantojamu BRCA1 PV (c.4035del un c.5266dup) un KV vai OV salīdzinājumā ar sievietēm ar pārmantojamu BRCA1 PV bez audzēja diagnozes, kam sekoja statistiski nozīmīgi asociēto viena nukleotīda variantu (angl. SNV) funkcionālā anotācija. Tālāk tika pētīta nesen izveidoto genoma-mēroga PRS asociācija ar KV vai OV attīstības risku BRCA1 PV nesējās, kas tika pārbaudīta ar binomiālās loģistiskās regresijas modeli. KV pacientēs statistiski nozīmīgāk saistītais SNV bija rs2609813 (p = 2,33 × 10−7, izredžu attiecība (angl. OR) = 0,28), kas ir intronisks variants proteīnu kodējošā FAM107B gēnā (genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 10:14800320) un tiek prognozēts kā regulējošā reģiona variants. Otrs statistiski nozīmīgākais ar KV saistītais SNV bija rs4688094 (p = 7,76 × 10−7, OR = 0,38), kas atrodas garās nekodējošās RNS (angl. lncRNA) gēnā (genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 3:118003477) un nozīmīgākais ar OV saistītais SNV bija rs79732499 (p = 1,38 × 10−7, OR = 0,00031), kas atrodas genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 20:3404208 un tiek prognozēts kā regulējošā reģiona variants enhanserī (angl. enhancer). Abi minētie varianti atrodas genoma nekodējošā daļā. Rezultāti liecina, ka atklātie varianti visticamāk ietekmē gēnu ekspresiju vai citus regulatorus procesus, nevis specifiski proteīna struktūru vai funkciju. Nelielās kohortas izmēra dēļ mūsu rezultāti nesasniedza genoma mēroga statistisko nozīmīgumu p = 5 × 10−8. Savukārt PRS aprēķinos atbilstošākais modelis bija BayesW PRS, ar kuru varēja efektīvi paredzēt indivīda KV risku (OR = 1.37; 95 % ticamības intervāls (angl. CI) = 1,03–1,81, p = 0,029 ar laukumu zem uztvērēja operatora līknes (angl. AUC) = 0,76). Vienlaicīgi neviens no izmantotajiem PRS nebija labs OV attīstības riska prognozētājs, kas liecina par nepieciešamību veikt padziļinātus pētījumus lielākā OV kohortā. Šī pētījuma rezultātus ir iespējams izmantot kā preliminārus datus plašākiem pētījumiem, un tie varētu veicināt individualizētu PRS izstrādi un pielietošanu sievietēs ar pārmantojamu BRCA1 PV. Iepriekš izstrādātais BayesW PRS ir efektīvs un palīdz novērtēt KV attīstības risku BRCA1 PV (c.4035del vai c.5266dup) nesējās. Šis modelis var veicināt precīzāku un savlaicīgāku pacienšu riska stratifikāciju un palīdzēt lēmumu pieņemšanā par KV ārstēšanas vai profilakses stratēģiju.