Sigma-1 receptora ietekme uz sirds funkciju atkarībā no dzimuma.

Abstract

Sigma-1 receptors (Sig1R) ir šaperons endoplazmātiskajā tīkla sieniņā un tā aktivitāti ietekmē dzimumhormoni. Sig1R loma ir plaši pētīta centrālā nervu sistēmā, tomēr tas ir ekspresēts arī sirdī, kur tā funkcija nav pietiekami izpētīta. Šī pētnieciska darba mērķis bija noskaidrot Sig1R no dzimuma atkarīgu lomu sirdī un to ietekmi uz sirds funkcionāliem parametriem, morfoloģiju un mitohondriju bioenerģētiku. Pētījumā tika izmantotas abu dzimumu ģenētiski modificētas CD-1 līnijas peles, kurām daļai bija inaktivēta Sig1R ekspresija (Sig1R-/-), daļa bija heterozigoti (Sig1R+/-), trešā daļa bija kontroles dzīvnieki (WT). Sirds funkcionālie parametri tika novērtēti 12 un 20 nedēļas veciem dzīvniekiem, izmantojot ehokardiogrāfiju. Miokarda morfoloģija tika novērtēta ar histoloģisku analīzi, izmantojot 2 krāsošanas protokolus (Sirius-red un Hematoxylin&Eosin). Mitohondriāla funkcija tika raksturota ar augstās izšķirtspējas respirometriju. Ehokardiogrāfisko datu analīze parādīja, ka Sig1R-/- peļu tēviņiem bija ievērojami zemāka izsviedes frakcija (EF) un frakcionētā saīsināšanās (FS), salīdzinājumā ar WT pelēm abos eksperimenta laika posmos. 12 nedēļu vecu Sig1R-/-, Sig1R+/- un WT peļu EF bija attiecīgi 74 ± 1.5 %, 78 ± 0.8 % un 80 ± 1.3 %, bet 20 nedēļu vecām attiecīgi 73 ± 1.9 %, 78 ± 1.5 %, 79 ± 1.7 %; FS 12 nedēļu vecām Sig1R-/-, Sig1R+/- un WT pelēm bija attiecīgi 38 ± 1.3 %, 41 ± 0.7 % un 43 ± 1.3 %, bet 20 nedēļu vecām - 37 ± 1.5 %, 41 ± 1.3 % un 42 ± 1.6 %. Atšķirības starp sirds funkcionālajiem vai anatomiskajiem parametriem WT un Sig1R-/- peļu mātītēm netika novērotas. Sig1R-/- peļu tēviņu miokarda mitohondrijos tika novērota taukskābju oksidācijas samazināšanās un daļēja I kompleksa disfunkcija. No taukskābju oksidācijas atkarīgā oksidatīvā fosforilēšana Sig1R-/- peļu tēviņu mitohondrijos bija par ~ 30 % zemāka, un plūsmas kontroles koeficients pēc rotenona pievienošanas bija par ~ 50 % zemāks, salīdzinot ar WT dzīvnieku mitohondrijiem. Sig1R-/- peļu mātīšu mitohondriju funkcija salīdzinājumā ar WT peļēm nemainījās. Sirds griezumos netika konstatēta fibrozes attīstība vai citas patoloģiskas izmaiņas. Mūsu pētījums parāda, ka Sig1R ekspresijas inaktivācija izraisa samazinātu EF un FS peļu tēviņiem, bet ne Sig1R-/- mātītēm. Atšķirības sirds funcionālajos parametros ir saistītas ar izmaiņām mitohondriālā bioenerģētikā, bet ne ar morfoloģiskām izmaiņām miokardā. Mūsu atklājumi liecina, ka Sig1R var kļūt par dzimumam specifisku mērķi sirds mazspējas ar samazinātu izsviedes frakciju ārstēšanā.

The Sigma-1 receptor (Sig1R) is a chaperone in the wall of endoplasmic reticulum whose activity is regulated by sex hormones The role of Sig1R has been extensively studied in the central nervous system, however it is expressed in the heart, where its function remains unclear. The aim of this study was to assess the sex-specific role of the Sig1R in the heart and its effects on cardiac functional parameters, morphology and mitochondrial function. Genetically modified CD-1 mice of both sexes with inactivated Sig1R expression (Sig1R-/-), heterozygous (Sig1R+/-) and wild type (WT) animals were used in the study. Cardiac functional parameters were characterized in 12- and 20-weeks old animals using echocardiography. Myocardial morphology was assessed by histological analysis using 2 staining protocols – Sirius-red and Hematoxylin & eosin. Mitochondrial function was characterized using high-resolution respirometry. The analysis of echocardiographic data revealed that male Sig1R-/- mice had significantly lower ejection fraction (EF) and fractional shortening (FS) compared with WT mice at both experimental time points: the EF in 12-week-old Sig1R-/-, Sig1R+/- and WT mice were 74 ± 1.5%, 78 ± 0.8% and 80 ± 1.3% respectively, and 73 ± 1.9%, 78 ± 1.5%, 79 ± 1.7% in 20-week-old; FS in 12-week-old Sig1R-/-, Sig1R+/- and WT mice were 38 ± 1.3%, 41 ± 0.7% and 43 ± 1.3%, and in 20-week-old 37 ± 1.5%, 41 ± 1.3% and 42 ± 1.6%, respectively. No differences between functional or anatomical parameters of the hearts of female WT and Sig1R-/- mice was observed. A decrease in mitochondrial fatty acid oxidation and partial dysfunction of mitochondrial complex I was observed in myocardial mitochondria of male Sig1R-/- mice. The fatty acid oxidation-dependent oxidative phosphorylation in the mitochondria of male Sig1R-/- mice was decreased for ~30% and the flux control factor after rotenone treatment was decreased for ~50% compared to mitochondria of WT animals. Mitochondrial function in female Sig1R-/- mice was not changed compared to the mitochondria of WT mice. Computerized planimetric analysis of the stained heart sections showed that the amount of connective tissue was similar in the hearts of Sig1R-/- and WT mice of both sexes. Current research demonstrates that absence of Sig1R leads to a reduced EF and FS in male mice, not in Sig1R-/- females. The altered left function of the left ventricle is due to impaired mitochondrial function, but not to morphological changes in the heart muscle. Our findings indicate that Sig1R may become a sex-specific target for the treatment of heart failure with reduced EF.