Please use this identifier to cite or link to this item:
https://doi.org/10.25143/prom-rsu_2024-01_pdk
Title: | Izoselenazolija sāļu ietekme uz vēža metabolismu. Promocijas darba kopsavilkums |
Other Titles: | Targeting Cancer Metabolism with Isoselenazolium Salts. Summary of the Doctoral Thesis |
Authors: | Arsenjans, Pāvels Dimitrijevs, Pāvels |
Keywords: | promocijas darba kopsavilkums;izoselenazolija sāļi;kardiolipīns;metaboliskā pārprogrammēšana;PARP1;piruvāta kināze M2;selēns;vēzis |
Issue Date: | 2024 |
Publisher: | Rīgas Stradiņa universitāte |
Citation: | Dimitrijevs, P. 2024. Izoselenazolija sāļu ietekme uz vēža metabolismu: promocijas darba kopsavilkums: apakšnozare – farmaceitiskā farmakoloģija. Rīga: Rīgas Stradiņa universitāte. https://doi.org/10.25143/prom-rsu_2024-01_pdk |
Abstract: | Zema terapeitiska efektivitāte un rezistence pret esošām zālēm joprojām ir galvenie šķēršļi mūsdienu ķīmijterapijā. Tāpēc zinātnieki visā pasaulē nemitīgi meklē jaunas zāļvielas ar dažādiem darbības mehānismiem, kas, atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm, palīdzēs pacientiem ar vēzi. Pēdējos gados selēnu saturošie savienojumi, raksturīgo selēna īpašību dēļ, tiek plaši pētīti kā pretvēža līdzekļi. Šī promocijas darba galvenais mērķis bija novērtēt izoselenazolija sāļu, jaunas organisko selēna savienojumu klases, ķīmijterapijas potenciālu un izpētīt to darbības mehānismu. Pirmā izoselenazolija sāļu sērija uzrādīja selektīvu citotoksicitāti pret krūts vēža šūnu līnijām. Šie savienojumi modulēja mitohondriālo elpošanu, palielināja reaktīvā skābekļa savienojumu veidošanos, ietekmēja NAD+ homeostāzi, kavēja poli(ADP-ribozes) polimerāzi 1 (PARP1) un, iespējams, mijiedarbojās ar mitohondrijiem raksturīgo fosfolipīdu – kardiolipīnu. Lai pārbaudītu pēdējo apgalvojumu, tika izstrādāts jauns kardiolipīnam specifiskais fluorescējošais marķieris un uz konkurējošās saistīšanās balstīta metode, lai kvantitatīvi raksturotu zāļu afinitāti pret kardiolipīnu. Izmantojot jaunu metodi, tika pierādīts, ka izoselenazolija sāļu afinitāte pret kardiolipīnu ir zema, un viņu savstarpēja mijiedarbība nav saistīta ar farmakoloģisko efektu. Otrā izoselenazolija sāļu sērija ar modificētu struktūru tika izstrādāta, lai uzlabotu PARP1 kavējošo aktivitāti. Šiem savienojumiem tika pierādīta augsta citotoksicitāte pret T-šūnu leikēmijas, krūts, aknu un plaušu vēža šūnām. Lai gan PARP1 kavējošā aktivitāte tika uzlabota, detalizēti darbības mehānisma pētījumi parādīja, ka izoselenazolija sāļi spēcīgi un selektīvi kavē piruvāta kināzi M2 (PKM2), enzīmu, kas ir augsti ekspresēta dažādos audzējos. Pamatojoties uz KMR, izmēru izslēgšanas hromatogrāfijas, masas fotometrijas, diferenciālās skenēšanas fluorimetrijas, izotermiskās titrēšanas kalorimetrijas un enzīma kinētikas datiem, tika konstatēts, ka izoselenazolija sāļiem piemīt konkurējošo inhibitoru raksturs, un, tajā pašā laikā tie izraisa nestabilu PKM2 homotetramēru veidošanos. Tādējādi tiek bloķēta PKM2 translokācija uz šūnas kodolu, novēršot tā nemetaboliskās funkcijas. Spēcīgu PKM2 inhibitoru atklāšana var kalpot par pamatu jauniem pretvēža zāļu kandidātiem un sniegt svarīgu ieskatu par PKM2 lomu onkoģenēzē. |
Description: | Promocijas darbs izstrādāts Latvijas Organiskās sintēzes institūtā. Aizstāvēšana: medicīnas bāzes zinātņu, tai skaitā farmācijas promocijas padomes atklātā sēdē 2024. gada 15. janvārī plkst. 14.00 Hipokrāta auditorijā, Dzirciema ielā 16, un attālināti, tiešsaistes platformā Zoom. |
DOI: | https://doi.org/10.25143/prom-rsu_2024-01_pdk |
License URI: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ |
Appears in Collections: | 2024. gadā aizstāvētie promocijas darbi un kopsavilkumi |
Files in This Item:
File | Size | Format | |
---|---|---|---|
2024-01_Dimitrijevs-Paavels_PDK_IPD-3986.pdf | 2.47 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is licensed under a Creative Commons License