Izoselenazolija sāļu ietekme uz vēža metabolismu. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Zema terapeitiska efektivitāte un rezistence pret esošām zālēm joprojām ir galvenie šķēršļi mūsdienu ķīmijterapijā. Tāpēc zinātnieki visā pasaulē nemitīgi meklē jaunas zāļvielas ar dažādiem darbības mehānismiem, kas, atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm, palīdzēs pacientiem ar vēzi. Pēdējos gados selēnu saturošie savienojumi, raksturīgo selēna īpašību dēļ, tiek plaši pētīti kā pretvēža līdzekļi. Šī promocijas darba galvenais mērķis bija novērtēt izoselenazolija sāļu, jaunas organisko selēna savienojumu klases, ķīmijterapijas potenciālu un izpētīt to darbības mehānismu. Pirmā izoselenazolija sāļu sērija uzrādīja selektīvu citotoksicitāti pret krūts vēža šūnu līnijām. Šie savienojumi modulēja mitohondriālo elpošanu, palielināja reaktīvā skābekļa savienojumu veidošanos, ietekmēja NAD+ homeostāzi, kavēja poli(ADP-ribozes) polimerāzi 1 (PARP1) un, iespējams, mijiedarbojās ar mitohondrijiem raksturīgo fosfolipīdu – kardiolipīnu. Lai pārbaudītu pēdējo apgalvojumu, tika izstrādāts jauns kardiolipīnam specifiskais fluorescējošais marķieris un uz konkurējošās saistīšanās balstīta metode, lai kvantitatīvi raksturotu zāļu afinitāti pret kardiolipīnu. Izmantojot jaunu metodi, tika pierādīts, ka izoselenazolija sāļu afinitāte pret kardiolipīnu ir zema, un viņu savstarpēja mijiedarbība nav saistīta ar farmakoloģisko efektu. Otrā izoselenazolija sāļu sērija ar modificētu struktūru tika izstrādāta, lai uzlabotu PARP1 kavējošo aktivitāti. Šiem savienojumiem tika pierādīta augsta citotoksicitāte pret T-šūnu leikēmijas, krūts, aknu un plaušu vēža šūnām. Lai gan PARP1 kavējošā aktivitāte tika uzlabota, detalizēti darbības mehānisma pētījumi parādīja, ka izoselenazolija sāļi spēcīgi un selektīvi kavē piruvāta kināzi M2 (PKM2), enzīmu, kas ir augsti ekspresēta dažādos audzējos. Pamatojoties uz KMR, izmēru izslēgšanas hromatogrāfijas, masas fotometrijas, diferenciālās skenēšanas fluorimetrijas, izotermiskās titrēšanas kalorimetrijas un enzīma kinētikas datiem, tika konstatēts, ka izoselenazolija sāļiem piemīt konkurējošo inhibitoru raksturs, un, tajā pašā laikā tie izraisa nestabilu PKM2 homotetramēru veidošanos. Tādējādi tiek bloķēta PKM2 translokācija uz šūnas kodolu, novēršot tā nemetaboliskās funkcijas. Spēcīgu PKM2 inhibitoru atklāšana var kalpot par pamatu jauniem pretvēža zāļu kandidātiem un sniegt svarīgu ieskatu par PKM2 lomu onkoģenēzē.