Kolistīna lietošanas prakse un nefrotoksicitāte kritiski slimiem pacientiem ar karbapenēmu rezistentu gramnegatīvo baktēriju infekciju. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Ievads. Kolistīns ir polimiksīnu grupas antibakteriāls līdzeklis, kas netika lietots sistēmisku infekciju ārstēšanai daudzus gadus neirotoksicitātes un nefrotoksicitātes riska dēļ. Mūsdienās to lieto jau vairākās valstīs, to starpā arī Latvijā, kritiski slimu pacientu grupā multirezistentu gramnegatīvo (Gr-) bakteriālu infekciju izplatības dēļ. Diemžēl pašlaik nav daudz pieejamu alternatīvu šo infekciju ārstēšanai, un mums ir jāpievērš īpaša uzmanība esošo līdzekļu pareizai lietošanai, kas ietver sevī arī pareizu dozēšanu, lai mazinātu potenciālu kolistīna rezistences attīstību. Šis aspekts bija viens no mūsu pētījuma iemesliem, jo līdz šim nebija publicētu datu par Latvijas praksi un ilgu laiku bija pieejamas atšķirīgas dozēšanas rekomendācijas dažādos avotos, it īpaši pacientiem ar pavājinātu nieru funkcionālo stāvokli. Lai sasniegtu vēlamo efektu, kolistīnu lieto augstās devās, un tā mērķa terapeitiskā koncentrācija asins plazmā, pēc literatūras datiem, varētu pārklāties arī ar toksisku koncentrāciju. Pašlaik ir aktuāli izpētīt potenciāli modificējamus kolistīna nefrotoksicitātes riska faktorus, tādus kā zāļu mijiedarbības ar citiem potenciāli nefrotoksiskiem aģentiem, ņemot vērā ne tikai vienlaikus lietošanas faktu, bet arī lietošanas ilgumu, par ko iepriekš publicētos pētījumos parasti nav ziņots. Saistībā ar minēto aktualitāti šī darba mērķis ir izpētīt kolistīna lietošanas praksi un nefrotoksicitātes riska faktorus vienā no Latvijas lielākajām terciārajām slimnīcām. Materiāli un metodes. Retrospektīvajā kohortu pētījumā tika iekļauti pieaugušie pacienti, kas tika stacionēti intensīvas aprūpes vienībā 2015.–2018. gadā un kas saņēma parenterālu kolistīna terapiju multirezistentu Gr- bakteriālu infekciju ārstēšanai vismaz 72 stundas. No slimības vēsturēm tika apkopota šāda informācija: pacienta demogrāfiskie dati (vecums, dzimums), stacionēšanas dati (iemesls, ilgums, iznākums), klīniskie dati (pacienta diagnozes), asins bioķīmijas un bakterioloģiskie dati, kolistīna lietošanas prakse (dozēšana, ilgums), vienlaikus ar kolistīnu lietoti antibakteriāli līdzekļi un potenciāli nefrotoksiskie medikamenti. Pacienti tika sagrupēti pēc nieru funkcionālā stāvokļa kolistīna terapijas sākšanas brīdī un tās laikā. Pacientiem bez nieru aizstājterapijas (NAT) kolistīna sākšanas laikā un ar strauju seruma kreatinīna pieaugumu kolistīna terapijas laikā tika pētīti akūtas nieru mazspējas riska faktori, salīdzinot ar pacientiem bez nieru mazspējas. Rezultāti. Tika analizēti 111 pacientu gadījumi jeb 117 kolistīna lietošanas epizodes, jeb 1697 kolistīna terapijas dienas. Vairāk nekā puse pacientu bija vīrieši (71 no 111 jeb 64 %). Vidējais pacientu vecums bija 61,2 gadi. Visbiežākās diagnozes bija pneimonija, subarahnoidāla hemorāģija un akūts koronārs sindroms. Hospitalizēšanas ilguma mediāna bija 44 dienas, un karbapenēmu rezistentas baktērijas izolācijas dienas mediāna – 13. Visbiežāk kolistīns tiek nozīmēts Acinetobacter baumannii izraisītas pneimonijas ārstēšanai. Kolistīna terapijas ilguma mediāna bija 11 dienas (min.-max: 3–58) ar kumulatīvās devas mediānu 78 miljons vienību (MV) vienā ārstēšanas epizodē. 22 (19 %) kolistīna terapijas epizodēs pacientiem kolistīna lietošanas sākšanas brīdī bija NAT, un 26 (22 %) gadījumos pacientiem bija pavājināta nieru funkcija. Parasti rekomendētā kolistīna dozēšanas shēma ir piesātinoša deva, kas ir vienāda ar 9 MV, kam seko 9 MV diennakts deva, kura ir sadalīta 2–3 ievadīšanas reizēs. Lielākā daļa pacientu saņēma rekomendēto piesātinošo devu 9 MV (63,2 %), bet pārējie pacienti saņēma samazinātu piesātinošo devu, piemēram, ar 6 MV, vai terapija tika sākta uzreiz ar uzturošo devu. Pacientiem ar pavājinātu nieru funkcionālo stāvokli bija vislielākā varbūtība nesaņemt standarta piesātinošo devu (17 no 26 gadījumiem jeb 65 %), salīdzinot ar pārējām grupām (p = 0,013). Uzturošās devas izvēle arī bija saistīta ar pacienta nieru funkcionālo stāvokli. Kolistīna dozēšana 62 % (1047/1697) no visām kolistīna terapijas dienām bija atbilstoša rekomendētām devām. Potenciālu pārdozēšanu visbiežāk novēroja pacientiem ar vidēju nieru funkcionālo stāvokli (GFĀ 30–59 ml/min.), kad pacients saņēma standarta kolistīna devu 9 MV/dienā samazinātas devas vietā. Savukārt potenciāli zemāka kolistīna deva bija sastopama gandrīz visās nieru funkcionālā stāvokļa grupās. 24 no 87 gadījumiem (27,6 %) tika konstatēts akūts nieru bojājums kolistīna terapijas laikā, kas atbilst RIFLE kritērijiem (seruma kreatinīns pieaug vismaz 1,5 reizes no bāzes līmeņa). Dienu skaita mediāna (Q1; Q3) no kolistīna terapijas uzsākšanas līdz seruma kreatinīna pieaugumam virs 50 % bija 8 dienas, un kolistīna kumulatīvās devas mediāna – 68 MV. Šajā pētījumā tika atrasta statistiski ticama negatīva korelācija starp seruma kreatinīna pieaugumu (akūta nieru bojājuma (ANB) smaguma pakāpi) un pacienta vecumu (Spīrmena korelācijas koeficients −0,578, p = 0,004), kā arī bāzes līmeņa kreatinīnu (Spīrmena korelācijas koeficients −0,783, p < 0,001). Bieži vienlaikus ar kolistīnu pacienti saņēma vismaz vienu potenciāli nefrotoksisku medikamentu (69 no 87 gadījumiem jeb 79 %), kas bija cilpas diurētisks līdzeklis, nesteroīds pretiekaisuma līdzeklis (NPL) vai vankomicīns. Netika atrastas asociācijas starp šo līdzekļu lietošanu un kolistīna nefrotoksicitātes risku. Analizējot potenciālus kolistīna izraisīta ANB riska faktorus, izmantojot vienfaktora loģistiskās regresijas analīzi, tika konstatēts, ka piesātinošā deva 9 MV paaugstina ANB risku (OR = 4,31, p = 0,029), bet, ņemot vērā ļoti plašo 95 % ticamības intervālu (1,16–16,0), šis risks varētu būt zemāks. Savukārt karbapenēma vienlaikus lietošana tika parādīta kā protektīvs faktors (OR 0,37; TI 0,14–0,97; p = 0,044). Analizējot šos datus ar daudzfaktoru loģistiskās regresijas analīzi, ir redzams, ka piesātinošā deva kā riska faktors saglabājas, bet karbapenēmu protektīvais efekts neapstiprinājās. Secinājumi. Kolistīna dozēšana bija atbilstoša rekomendētām uzturošām devām 62 % no kolistīna terapijas dienām, kā arī 63 % kolistīna ārstēšanas epizožu tika uzsāktas ar standarta piesātinošo devu. Kolistīna izraisīta ANB incidence pētījuma centrā ir zemāka par publicētu mediāno kolistīna izraisīta ANB incidenci Eiropas reģionos un vienāda ar 27,6 %. Netika konstatēti potenciāli modificējami kolistīna nefrotoksisitātes riska faktori, jo kolistīna izraisīta ANB risks neasociējas ar vienlaikus lietotiem potenciāli nefrotoksiskiem medikamentiem vai kolistīna kumulatīvo devu. Pacienti ar kolistīna inducētu ANB biežāk saņēma standarta kolistīna piesātinošo devu, kā arī ANB pakāpe bija smagāka gados veciem pacientiem ar sliktāku nieru funkcionālo stāvokli terapijas sākumā.