Trimetilamīna N-oksīda regulācija kardiometabolo slimību ārstēšanā. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Trimetilamīna N-oksīds (TMAO) ir zarnu trakta mikrobioma metabolīts, kas tiek producēts saimniekorganismā no tādām ar uzturu uzņemtām vielām, kā karnitīns, holīns un betaīns. Šie TMAO prekursori ir plaši sastopami dzīvnieku izcelsmes produktos. Pēdējā desmitgadē paaugstināts TMAO līmenis ir izvirzīts kā biomarķieris kardiovaskulāro un metabolo saslimšanu risku novērtēšanai. Turklāt paaugstināta TMAO koncentrācija ir saistīta ar 2. tipa diabētu, sirds mazspēju, būtisku nevēlamu kardiovaskulāro notikumu biežumu un mirstību. Tomēr joprojām nav vienota viedokļa par TMAO lomu sirds un asinsvadu slimību patoģenēzē, jo augsti TMAO līmeņi ir sastopami arī jūras veltēs un zivīs. Šo produktu regulāra lietošana tiek uzskatīta par primāro sirds un asinsvadu slimību profilaksi. Tāpēc šīs disertācijas mērķis bija pētīt TMAO ietekmētos signālceļus kardiometabolo slimību patoģenēzē, kā arī identificēt potenciālās iespējas TMAO līmeņa regulācijai. Lai sasniegtu šo mērķi, tika veikti 3 preklīniskie pētījumi un 1 klīniskais pētījums. Pirmkārt, tika izvērtēti TMAO (līdz 1 mM) akūtie efekti uz sirds un asinsvadu funkcionalitāti ex vivo un in vivo grauzēju eksperimentālajos modeļos. Otrkārt, tika novērtēta ilgtermiņā paaugstināta TMAO līmeņa ietekme (120 mg/kg, 14 nedēļas) uz sirds funkcionalitāti un enerģijas metabolismu monokrotalīna inducētā labā kambara sirds mazspējas modelī žurkām. Treškārt, 2. tipa diabēta eksperimentālajā modelī pelēm tika pārbaudīts TMAO līmeņa samazināšanas potenciāls metformīnam (250 mg/kg dienā), kas ir visplašāk lietotais pretdiabēta medikaments. Papildus tika veikti eksperimenti ar baktēriju monokultūrām, lai noteiktu iespējamos metformīna darbības mehānismus TMAO līmeņu regulācijai. Visbeidzot, tika pārbaudīta piecu dienu badošanos imitējošas diētas kā uztura stratēģijas ietekme uz TMAO līmeni un vispārējo metabolo veselību raksturojošo biomarķieru koncentrācijām veselos brīvprātīgajos. Akūts TMAO pieaugums (2,5 reizes) neietekmēja asinsvadu funkcionalitāti, bet asinsvadu enerģijas metabolisma procesā tika novērots augstāks taukskābju oksidācijas īpatsvars. Sirds audos akūts TMAO līmeņa paaugstinājums neietekmēja sirds funkciju. Taču labā kambara sirds mazspējas patoloģijas apstākļos ilgstoša TMAO lietošana pārsteidzoši pasargāja no traucējumiem sirds enerģijas metabolismā un palīdzēja saglabāt labā kambara funkciju. Izvirzoties kā iespējama farmakoloģiska stratēģija TMAO līmeņa regulācijai, metformīns divkārt samazināja TMAO koncentrāciju plazmā pelēm 2. tipa diabēta modelī; šo efektu var skaidrot ar metformīna ietekmi uz zarnu mikrobioma sastāvu un specifisku baktēriju aktivitāti. Savukārt, uztura intervences pētījumā, kurā tika pētīta badošanos imitējoša diēta, kas ietver atteikšanos no dzīvnieku izcelsmes olbaltumvielu uzņemšanas un kaloriju ierobežojumu, tika parādīts, ka šāda uztura stratēģija ir efektīva, lai veseliem brīvprātīgajiem samazinātu TMAO līmeni un uzlabotu vispārējo metabolo stāvokli. Iegūtie rezultāti liecina, ka īslaicīgs TMAO koncentrācijas pieaugums neaktivizē kaitīgus molekulāros signālceļus sirds un asinsvadu audos, kamēr ilgstoši paaugstināts TMAO līmenis var pat kalpot kā prekondicionējošs faktors, aizsargājot pret labā kambara sirds mazspēju. Šīs disertācijas rezultāti kopumā sniedz pierādījumus par TMAO līmeņu regulācijas iespējām, izmantojot gan farmakoloģisku līdzekli – metformīnu, gan dzīvesstila pieeju.