Vilsona slimības simptomu saistība ar variācijām CP, ATOX1 un COMMD1 gēnos Latvijā.

Abstract

Vilsona slimībai ir raksturīgi vara metabolisma traucējumi, ko izraisa alēliskais variants ATP7B gēnā. Šo slimību var diagnosticēt pēc simptomiem vai pēc paaugstināta vara līmeņa un samazināta ceruloplazmīna līmeņa asinīs, ko var izraisīt variācijas ārpus ATP7B gēna. Izmaiņas ceruloplazmīna biosintēzē var izraisīt variācijas CP gēnā. Vara metabolismu ietekmē vairākas molekulas, bet patogēniskie varianti un saistītie fenotipi ir aprakstīti COMMD1 un ATOX1 gēniem. Šī pētījuma mērķis ir pārbaudīt citus genus, CP, ATOX1 un COMMD1, iespējamai ietekmei Vilsona slimības attīstībā. Pacienti tika atlasīti balstoties uz Leipcigas diagnostiskajiem kritērijiem. Kopā ir 64 nesaistīti pacienti ar apstiprinātu Vilsona slimību. Tika sekvenēts promotera reģions CP gēnam un ATOX1 un COMMD1 gēnu eksoni. Statistiski nozīmīgas atšķirības tika atrastas starp 2 variantiem CP gēnā un ATP7B genotipu (rs66508328 variants AA genotips un rs11708215 variants GG genotips). Viens alēliskais (introna) variants tika atrasts ATOX1 gēnā, kas neizraisa funkcionālas izmaiņas gēnam. COMMD1 gēnā tika identificēti trīs alēliskie varianti. Starp alēļu un genotipu biežumiem, un pirmo Vilsona slimības klīnisko izpausmi netika atrasta statistiski nozīmīga atšķirība. Citi CP gēna varianti tika saistīti ar Vilsona slimības-tipa fenotipu klīniski apstiprinātiem Vilsona slimības pacientiem ar neiroloģiskiem simptomiem un bez identificētām variācijām ATP7B gēnā. Alēliskie varianti ATOX1 un COMMD1 gēnos neietekmē klīniskās izpausmes Vilsona slimības pacientiem Latvijā.

Wilson’s disease (WD) is a copper metabolism disorder, caused by allelic variants in the ATP7B gene. Wilson’s disease can be diagnosed by clinical symptoms, increased copper and decreased cerulopasmin levels, which could all also be by other genetic variants beyond the ATP7B gene, e.g., disturbed ceruloplasmin biosynthesis can be caused by pathogenic allelic variants of the CP gene. Copper metabolism in the organism is affected by several molecules, but pathogenic variants and related phenotypes are described with COMMD1 and ATOX1 genes. The aim of the study was to test other genes, CP, ATOX1 and COMMD1, for possible influence to the manifestation of WD. Patients were enrolled on the basis of Leipzig’s diagnostic criteria, 64 unrelated patients with confirmed WD. Direct sequencing of promoter region of the CP gene and ATOX1 and COMMD1 gene exons was conducted. Statistically significant differences were found between the two variants in the CP gene and the ATP7B genotype (rs66508328 variant AA genotype and the rs11708215 variant GG genotype) were more common in WD patients with an unconfirmed ATP7B genotype. One allelic (intronic) variant was found in the ATOX1 gene without causing the functional changes of the gene. Three allelic variants were identified in the COMMD1 gene. No statistically significant differences were found between allele and genotype frequencies and the first clinical manifestations of WD. Different variants of the CP gene contributed to a WD-like phenotype in clinically confirmed WD patients with neurological symptoms and without identified pathogenic variants in the ATP7B gene. Allelic variants in the ATOX1 and COMMD1 genes do not modify the clinical manifestation of WD in Latvian patients.