Trauslās X hromosomas sindroms pacientiem ar garīgo atpalicību Latvijā. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Garīgā atpalicība (GA) ir komplekss fenotips, kurš skar vidēji 2 - 3% populācijas. Ceturtajai daļai gadījumu pamatā ir ģenētiska saslimšana. Garīgā atpalicība ir biežākais iemesls smagai bērna invaliditātei. Mūsu pētījums tika vērsts uz trauslās X hromosomas sindromu (FXS), labi zināmu un biežu ar X hromosomu saistītas garīgas atpalicības iemeslu. Trauslās X hromosomas sindroma prevalences noteikšana kopējā Latvijas vīriešu populācijā bija viens no galvenajiem mūsu pētījuma uzdevumiem. Prevalence noteikta retrospektīvā pētījumā vīriešiem ar garīgo atpalicību un attīstības aizturi, diagnosticētiem desmit gadu periodā. Trauslās X hromosomas sindroma prevalence kopējā Latvijas vīriešu populācijā noteikta 1/6428 (95% CI 5538-7552) vai 15,55/100000 vīriešu (95% CI 13,24 – 18,05). Trauslās X hromosomas sindroma iemesls ir palielināts CGG atkārtojumu skaits (pilna mutācija > 200 atkārtojumiem) FMR1 gēna 5` galā. Šajā pētījumā mēs raksturojām CGG atkārtojumu sadalījumu un struktūru X hromosomām ar normālu CGG atkārtojumu skaitu un hromosomām ar pilnu mutāciju. Mēs analizējām jau iepriekš aprakstītus, ar FMR1 gēnu saistītus mikrosatelītu marķierus FRAXAC1, FRAXAC2 un DXS548, kā arī vienu SNP - ATL1, kuri atrodas 150 kb attālumā ap FMR1 gēna CGG atkārtojumu rajonu. Mikrosatelītu un viena nukleotīda polimorfisma marķieri secīgi apvienoti haplotipos: DXS548-FRAXAC1-ATL1-FRAXAC2. Balstoties uz DNS izpēti X hromosomām ar normālu CGG atkārtojumu skaitu noteicām, ka biežāk sastopamās alēles ir: 30 (29,95%), 31 (13,10%) un 29 (12,83%). Statistiski ticama saistība ar ATL1 SNP polimorfismu konstatēta: 29 CGG atkārtojumiem ar G (p = 0,001); 30 CGG atkārtojumiem ar A (p < 0,0001); 31 CGG atkārtojumam ar A (p = 0,0013). Konstatēta polimorfisma G asociācija ar pelākās zonas CGG alēlēm (p = 0,0271) un saistība ar visām FXS alēlēm. Pelēkās zonas alēļu struktūras analīze liecina, ka haplotips 7-4-A-5+ iespējams ir “aizsargājošais” haplotips CGG atkārtojumu skaita stabilitātei. Ar FMR1 gēna saistīto haplotipu gadījuma-kontroles pētījuma rezultāti ticami norāda uz haplotipa 2-2-G-4 saistību ar CGG atkārtojumu nestabilitāti Latvijas populācijā. AMOVA rezultāti pierādīja atšķirīgu ģenētisko izcelsmi FXS hromosomām. Šis ir pirmais pētījums Baltijas valstīs veltīts ar FMR1 gēnu saistītiem haplotipiem. Mūsu pētījuma rezultāti atklāj pierādījumus atšķirīgam CGG atkārtojumu skaita mutācijas ceļam Ziemeļaustrumeiropā.