Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Promocijas darbs

Abstract

Promocijas darba tēma. Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Ievads. Hronisks C vīrushepatīts tā izplatības un klīniskās norises dēļ ir kļuvis par vienu no aktuālākajām infekcijas slimībām pasaulē. Šobrīd inficēto skaits pasaulē ir aptuveni 170 miljoni [1, 2], dažādos avotos dati svārstās no 130 – 210 miljoniem [3, 4, 5], bet Eiropā pārsniedz 9 miljonus [6]. Hroniska C vīrushepatīta izplatība Latvijā ir relatīvi augsta. Antivielu prevalence ir 2,4%, HCV-RNS prevalence 1,7% [7], tas nozīmē, ka Latvijā varētu būt gandrīz 40 tūkstoši hroniska C hepatīta pacientu. Neārstējot C hepatītu, ~20% pacientu slimība lēni progresē, veidojas aknu ciroze, kas var dekompensēties, kā arī attīstīties hepatocelulāra karcinoma [5]. Hroniska VHC progresēšanu var apturēt medikamentoza terapija. Visefektīvākā mūsdienās ir pegilētā interferona kombinācija ar ribavirīnu 24-48 nedēļas ilgi, tomēr tās efektivitāte nepārsniedz 63% [8, 9, 10, 5]. Hroniska VHC terapijas ilguma, blakņu un augsto izmaksu dēļ ļoti svarīgi noteikt faktorus, kas ietekmē ārstēšanas rezultātu. Līdz šim pētīti un zināmi vairāki iemesli, kas ietekmē hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu. Pirmkārt, tie ir paša pacienta faktori un blakus slimības – vecums, dzimums, rase, ģenētiskie faktori, aptaukošanās, insulīna rezistence, smēķēšana, alkohola lietošana, katra individuālā organisma reakcija, izstrādājot neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu, līdz ar to, mazinot tā efektivitāti [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21], otrkārt, vīrusa faktori – genotips, vīrusa slodze [5, 22], treškārt, slimības stadija terapijas uzsākšanas brīdī – taukainā hepatoze, fibrozes pakāpe, iekaisuma aktivitāte, ciroze [23, 24]. Tāpēc svarīgi ir noteikt, apkopot un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai maksimāli novērstu negatīvo ietekmi jau pirms terapijas uzsākšanas un uzlabotu ārstēšanas rezultātus. Savukārt pacientiem, kuriem terapija bijusi neefektīva, būtu svarīgi mazināt negatīvos faktorus pirms atkārtota terapijas kursa uzsākšanas. Mērķis. Noteikt un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai prognozētu izārstēšanās iespēju. Metodes. Pētījumā iekļauti 299 hroniska C vīrushepatīta pacienti, kuri novērojās Latvijas Infektoloģijas centrā un plānoja uzsākt ārstēšanu no 2009. līdz 2011.gadam. Diagnoze apstiprināta, veicot HCV-RNS testu ar PĶR metodi. Visi pacienti bija baltās rases indivīdi, viņu vidējais vecums 38 gadi, vīrieši 165 (55%), sievietes 134 (45%). Šī pētījuma ietvaros 223 (74%) pacienti ārstēšanā saņēma pegilēto interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā, 71 (23,7%) pacients saņēma pegilēto interferonu alfa 2b 1,5 μg/kg/nedēļā kombinācijā ar ribavirīnu 800 – 1200 mg/dienā, 2 pacienti saņēma interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā monoterapijā, 1 pacients saņēma cilvēka leikocītu interferonu alfa jeb multiferonu kombinācijā ar ribavirīnu, 2 pacienti neuzsāka C hepatīta terapiju. Visi pacienti, kuri pabeidza ārstēšanās kursu (n=264), sadalīti 2 grupās saistībā ar terapijas rezultātu – izārstētie (atbrīvojušies no C hepatīta vīrusa) un neizārstētie (pēc terapijas pārtraukšanas vīruss joprojām nosakāms pacienta asinīs). Abu grupu pacientiem veikti dažādi izmeklējumi (noteikti pacienta faktori, vīrusa faktori, slimības stadija), lai noteiktu C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus. Pētījums veikts Latvijas Infektoloģijas centrā no 2008. līdz 2012.gadam. Atzinumu pētījuma veikšanai ir devusi Neatkarīgā zāļu un farmaceitisko produktu izpētes Ētikas Komiteja, un tas ir veikts, saskaņā ar Helsinku deklarāciju un citiem atbilstošiem starptautiskiem un Latvijas Republikas likumiem. Pirms iekļaušanas pētījumā tā dalībnieki deva rakstisku informētas personas piekrišanu. Datu statistiskā apstrāde tika veikta, izmantojot datorprogrammas SPSS v.15.0 un Microsoft Office Excel v.11. Hroniska VHC izārstēšanās prognozes modelis izveidots, lietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Rezultāti. No visiem pētījumā iekļautajiem un ārstētajiem pacientiem izārstējušies 53% (n=140), nav izārstējušies 47% (n=124) pacientu. Gados jaunāki pacienti izārstējas biežāk (58,6%, n=112), salīdzinot ar gados vecākiem pacientiem (38,9%, n=28). Izārstēto grupā pacientiem bija zemāks vidējais ķermeņa svars – vidēji 76,8 (±14,1) kg, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 83,5 (±16,6) kg, p= 0,005. Izārstēto pacientu grupā novērots zemāks ĶMI, vidēji 25,09 (±4,13) kg/m2, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 27,25 (±4,54) kg/m2, p=0,002. Neizārstēto grupā vidējā GGT aktivitāte bija augstāka (Me = 63,5 V/l), salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu (Me = 36,0 V/l), p=0,000. Vidējais insulīna līmenis neizārstēto grupā bija augstāks – Me=11,0 μIU/ml, salīdzinot ar vidējo insulīna līmeni izārstēto pacientu grupā Me=8,3 μIU/ml, p=0,026. Atšķirības starp grupām novērotas, salīdzinot vidējos insulīna rezistences rādītājus. Neizārstēto pacientu grupā IR HOMA bija 2,51, bet izārstēto grupā – 1,78, p=0,031. Izārstēto grupā vidējais HAI indekss bija 6,38, neizārstēto grupā – 7,11, p=0,038. Neizārstēto pacientu grupā biežāk – 11 pacientiem (9,7% gadījumu) konstatēja hemosiderīna klātbūtni aknu audos, salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu kur to novēroja tikai 2 pacientiem (1,6% gadījumu), p=0,008. Neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu tika konstatētas 5% pacientu abās grupās. Ar HCV 2. vai 3.genotipu pacienti izārstējās biežāk – līdz 82% (n=65), salīdzinot ar HCV 1.genotipu, kas izārstējās vidēji 40,5% gadījumu (n=75). Biežāk izārstējās pacienti ar IL 28B CC genotipu – 89,7% (n=35), salīdzinot ar ne-CC genotipa apakšgrupu, kur izārstējās 59,8% pacientu (n=52), p=0,001. Balstoties uz 3 nozīmīgākajiem ārstēšanu ietekmējošiem faktoriem (HCV genotips, ĶMI un HAI), šajā promocijas darbā izstrādāts C hepatīta izārstēšanās prognozes modelis, pielietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās iespēja katram konkrētam pacientam prognozējama pēc vienādojuma: p=1/(1+e-z), kur z = ĶMI × (-0,126) + HCV genotips × 2,377 + HAI indekss × (-0,191) + 2,502. HCV genotips: 1.genotips – 1; 2., 3.genotips – 2. Izmantojot šo modeli, izārstēšanās prognoze aprēķināma ar 78,7% precizitāti. Secinājumi. Pacienta vecums, svars, ĶMI, GGT aktivitāte, insulīna līmenis, insulīna rezistence, hemosiderīna klātbūtne aknu audos, IL 28B gēna polimorfisms, HCV genotips, fibrozes pakāpe un HAI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošie faktori. Pacienta svars un ĶMI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējoši faktori, kurus, iespējams, varētu koriģēt pirms terapijas uzsākšanas, lai uzlabotu terapijas rezultātu. Izmantojot hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās prognozes modeli, iespējams paredzēt izārstēšanās iespēju.