Ar endotoksīniem saistīto bioķīmisko marķieru un fēču mikrobiotas atšķirības pacientiem ar HIV un HCV infekciju. Promocijas darbs

Abstract

Cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) un C hepatīta vīrusa (HCV) izraisītas infekcijas kopš to atklāšanas aizvien saglabā aktualitāti. Katru gadu tiek atklāti 1,5 miljoni jauni gan HIV, gan HCV gadījumi (UNAIDS, 2022; WHO, 2022). Progresējošas HIV infekcijas raksturīga pazīme ir hroniska imūnās sistēmas aktivācija, kas tiek saistīta ar mikrobu translokāciju no kuņģa-zarnu trakta, tādējādi ļaujot tur esošo baktēriju vielmaiņas starpproduktiem nonākt kopējā asins cirkulācijā bez klīniski un laboratoriski nosakāmas bakterēmijas. Arī ar HCV inficētiem pacientiem tiek novēroti paaugstināti mikrobu translokācijas rādītāji un tam sekojoša T šūnu aktivācija. Zarnu mikrobiotas sastāva un tā izmaiņu potenciālās cēloņsakarības tiek pētītas daudzu slimību kontekstā. Arī ar HIV inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, novēro mazāku kopējo baktēriju gēnu daudzumu zarnu traktā, mazāku to daudzveidību, kā arī tiek atklātas izmaiņas atsevišķu baktēriju sugu sastāvā – pieaug patogēno baktēriju, bet mazinās t. s. labvēlīgo baktēriju daudzums zarnu traktā. Turklāt tieši ar zarnām saistītajos cilvēka organisma limfoīdajos audos atrodas ap 60–80 % CD4+ T limfocītu. HIV infekcijas gadījumā šo limfoīdo šūnu populācija un zarnu mikrobiotas sastāvs būtiski izmainās, kas var ietekmēt tālāku HIV infekcijas progresēšanu. Mikrobiotas izmaiņas traucē zarnu gļotādas barjeras funkcijas, kā rezultātā baktēriju vielmaiņas starpprodukti jeb komponenti vieglāk nokļūst asinsritē un tādējādi stimulē un uztur imūno aktivāciju, kas turpina uzturēt hronisku iekaisuma stāvokli. Arī aknu slimību, t. sk. hroniska C hepatīta vīrusa, gadījumos novēro zarnu mikrobiotas daudzveidības un sastāva izmaiņas. Palielināta zarnu caurlaidība un baktēriju komponentu pārvietošanās no zarnu trakta uz asinsriti arī var būt saistīta ar imūnās sistēmas aktivāciju un progresējošu aknu bojājumu. Lai izprastu zarnu mikrobiotas un mikrobu translokācijas savstarpējo mijiedarbību, nepieciešams izvērtēt fēču mikrobiotas un ar endotoksīniem saistīto mikrobu translokācijas marķieru atšķirības un potenciālo ietekmi uz HIV un HCV infekciju norisi. Darba mērķis bija noteikt un analizēt ar endotoksīniem saistīto mikrobu translokācijas marķieru un fēču mikrobiotas atšķirības HIV un HCV monoinficētiem un HIV / HCV koinficētiem pacientiem, un izvērtēt šo parametru savstarpējo saistību pētījuma grupās. Pētījumā tika iekļauts 81 pacients, no tiem 28 HIV monoinficēti, 24 HCV monoinficēti un 29 HIV / HCV koinficēti pacienti. Pacientiem tika noteikti mikrobu translokācijas marķieri – šķīstošais CD14 (sCD14), lipoproteīnu saistošais olbaltums (LBP) un antivielas pret endotoksīna serdes antigēnu (EndoCAb), aknu fibrozes netiešie rādītāji, kā arī tika analizēts fēču mikrobiotas sastāvs un tā daudzveidība. HCV monoinficētiem pacientiem tika konstatēti zemāki mikrobu translokāciju raksturojošie parametri, salīdzinot ar HIV mono un HIV / HCV koinficētiem pacientiem, bet starp HIV monoinficētiem un HIV koinficētiem pacientiem atšķirības netika atklātas. Fēču mikrobiotas daudzveidība bija lielāka HCV monoinficēto grupā, salīdzinot ar HIV mono un HIV / HCV koinficēto pacientu grupām, starp kurām atšķirības netika novērotas. Kopumā fēču mikrobiotā konstatēta 1651 taksonomiskā vienība, no kurām vairāk nekā 98 % piederēja 10 baktēriju nodalījumiem. Taču dominēja tikai četri no tiem – HIV inficētiem pacientiem Firmicutes, Bacteroidota un Proteobacteria, bet HCV monoinficētiem pacientiem Firmicutes, Bacteroidota un Actinobacteriota nodalījumu baktērijas. Starp pacientu grupām tika konstatētas atšķirības dažādos baktēriju taksonomiskajos līmeņos, tomēr lielākās atšķirības novēroja starp HCV monoinficētiem un HIV mono un HIV / HCV koinficētiem, bet ne starp HIV mono un HIV / HCV koinficēto pacientu grupām. Savukārt baktēriju dzimšu līmenī HIV inficētiem, salīdzinot ar HCV monoinficētiem, pacientiem novēroja Enterobacteriaceae, Enterococcaceae un Lactobacillaceae lielāku īpatsvaru. Turklāt ar HIV inficēto pacientu mikrobiotā mazākā mērā konstatēja Clostridia klasē ietilpstošās baktēriju dzimtas – Lachnospiraceae, Oscillospiraceae, Peptostreptococcaceae un Ruminococcaceae, kā arī Actinobacteriota klasei piederošās Bifidobacteriaceae dzimtas baktērijas. Atsevišķu baktēriju klašu (Gammaproteobacteria, Coriobacteria, Bacilli, Desulfovibrionia) īpatsvaram novēroja saistību ar mikrobu translokācijas marķieriem, kā arī HIV infekcijas aktivitāti raksturojošiem lielumiem (CD4+ T šūnas, HIV RNS). HIV mono un HIV / HCV koinficētiem pacientiem novēroja izteiktāku mikrobu translokāciju nekā HCV monoinficētiem pacientiem, kā arī būtiskākas izmaiņas mikrobiotas daudzveidībā un sastāvā, turklāt atsevišķas baktēriju klases uzrādīja ticamu saistību ar mikrobu translokācijas apmēru HIV mono un HIV / HCV koinficētiem pacientiem.