Šarko-Marī-Tūta slimības klīnisko izpausmju dažādība un tās saistība ar neirofilamentu un ģenētisko tipu. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Šarko-Marī-Tūta (ŠMT) slimība ir lēni progresējoša, klīniski un ģenētiski ļoti heterogēna slimība. Ar ŠMT saistīti slimību izraisošie varianti gandrīz 100 dažādos gēnos, kas var izpausties ar ļoti atšķirīgu fenotipu starp ģenētiskajiem tipiem un arī viena tipa ietvaros. Šobrīd ŠMT slimībai specifiska ārstēšana nav zināma un pieejama. Slimības progresēšanas un smaguma biomarķieru trūkums ierobežo klīniskos pētījumus terapijas efektivitātes izvērtēšanā, tomēr vairāki potenciāli biomarķieri ir pētīti. Viens no daudzsološākajiem ir neirofilamenta vieglās ķēdes (NfL), dati norāda par tā biomarķiera potenciālu perifēro nervu sistēmas slimību gadījumā, līdz šim plašāk tas ir pētīts centrālās nervu sistēmas slimību gadījumā. Darba mērķis ir noteikt un aprakstīt NfL koncentrācijas un ģenētiskā slimības tipa saistību ar ŠMT klīnisko izpausmju dažādību. Darba ietvaros vērtēta ŠMT slimības ģenētiskā tipa un NfL koncentrācijas saistība ar slimības klīnisko izpausmju dažādību. Pētījumā piedalījās 101 ŠMT pacients no piecu līdz 81 gada vecumam, kā arī kontroles grupa (n = 60) NfL līmeņa noteikšanai – no pieciem līdz 62 gadiem. Ģenētiskā testēšana iekļāva perifērā mielīna proteīna (PMP22) gēna kopiju skaita noteikšanu un eksoma sekvencēšanu (ES). Klīniskā izvērtēšanā izmantoja ŠMT slimībai specifiskas smaguma skalas, kā arī papildus veikta muskuloskeletālu un neiropātisku sāpju, trauksmes līmeņa un atmiņas / kognitīvo spēju testēšana. Neirofizioloģisks raksturojums iekļāva neirogrāfijas izmeklējuma datu analīzi. Asins plazmas NfL koncentrācija tika noteikta, izmantojot vienas molekulas testu (Simoa). Rezultāti liecināja, ka pēc PMP22 kopiju skaita noteikšanas diagnozi apstiprināja 45,8 % gadījumu, savukārt pēc ES – 77,8 %. Biežākais ģenētiskais slimības tips bija ŠMT1A, kuru izraisa PMP22 gēna duplikācija, otrs biežākais – ŠMTX1, kuru izraisa GJB1 gēna slimību izraisošs vairants. Slimības smaguma izvērtēšana norādīja augstu klīnisko dažādību starp ģenētiskajiem tipiem, kā arī viena ģenētiskā tipa ietvaros. Vismaz zems trauksmes līmenis bija piektdaļai pacientu (20,7 %), divas reizes vairāk pacientu bija sāpes (41,0 %). Pacientu grupā ar sāpēm nozīmīgi vairāk atklāja vismaz zemu trauksmes līmeni. Laiks no pirmo simptomu parādīšanās līdz diagnozes noteikšanai bija vairāk nekā 13 gadi. NfL koncentrācija bija ievērojami augstāka ŠMT pacientu grupā nekā kontroles grupā (p < 0,001). ŠMTX1 pacientiem bija augstāks NfL līmenis nekā divās citās analizētajās apakšgrupās (p = 0,0498). NfL koncentrācijai bija nozīmīga, bet vāja korelācija ar slimības smaguma rādītāju (rs = 0,25, p = 0,012). Uztvērēja operatora līknes (ROC, angliski receiver operator curve) datu analīze parādīja, ka 8,9 pg/ml NfL koncentrāciju var izmantot, lai izšķirtu ŠMT slimības pacientus no kontroles grupas. Pētījums aktualizē ŠMT klīnisko un ģenētisko profilu Latvijas populācijā, kā arī apliecina augstu slimības klīnisko dažādību. Ilgumu no pirmo simptomu parādīšanās līdz diagnozes noteikšanai var uzlabot, sākotnēji nosakot ŠMT1A tipu (testējot PMP22 gēna duplikāciju / delēciju) un turpinot ar ES, lai pārbaudītu pārējos ŠMT tipus. Lai gan netika pierādīta ģenētiskā tipa saistība ar slimības klīnisko smagumu, tomēr ŠMTX1 pacientiem bija tendence uz smagāku klīnisko ainu salīdzinājumā ar citiem ŠMT tipiem, īpaši vīriešu grupā. Dati apstiprina, ka plazmas NfL koncentrācija ŠMT slimības pacientiem ir nozīmīgi augstāka nekā kontroles grupā, papildus konstatēts, ka NfL koncentrācija plazmā būtiski, kaut arī vāji, korelē ar ŠMT slimības smagumu. Nākotnē NfL varētu tikt izmantots individuāli vai kombinējot ar citiem rādījumiem kā biomarķieris ŠMT slimības klīniskajā kontekstā.