Metil-GBB aizsargājošo efektu un darbības mehānismu izpēte diabēta un tā komplikāciju eksperimentālajos modeļos. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Diabēta prevalence pasaulē turpina pieaugt, vienlaikus pacientiem palielinot aterosklerozes un išēmiskās sirds slimības kā kardiovaskulāro komplikāciju risku. Nepilnīga taukskābju oksidācija un sekojoša taukskābju metabolītu, garķēžu acilkarnitīnu, uzkrāšanās ir saistīta ar insulīna rezistences un kardiovaskulāro slimību attīstību. Lai uzlabotu cukura diabēta un tā kardiovaskulāro komplikāciju pacientu klīnisko iznākumu, ir nepieciešamas jaunas ārstēšanas stratēģijas, kuru darbības mehānisms ietver taukskābju metabolisma izmaiņas. Promocijas darba mērķis bija pētīt jaunas acilkarnitīnu līmeni pazeminošas vielas metil-GBB ietekmi uz enerģijas metabolisma procesiem un noskaidrot tās iespējamos farmakoloģiskos darbības mehānismus cukura diabēta, aterosklerozes un sirds išēmijasreperfūzijas eksperimentālajos modeļos. Šajā darbā ir aprakstīti garķēžu acilkarnitīnu pārmērīgas uzkrāšanās molekulārie mehānismi un tās izraisīto bojājumu nozīme insulīna rezistences un išēmijas-reperfūzijas izraisītu bojājumu attīstībā. Ir aprakstīti metil-GBB terapijas izraisītā garķēžu acilkarnitīnu līmeņa samazinājuma aizsargājošie efekti eksperimentālajos diabēta un aterosklerozes modeļos. Rezultāti liecina, ka garķēžu acilkarnitīnu uzkrāšanās postprandiālā stāvokļa laikā ierobežo metabolisma elastīgumu un veicina hiperglikēmijas un hiperinsulinēmijas veidošanos. Metil-GBB terapijas izraisītāgarķēžu acilkarnitīnu līmeņa samazināšanās uzlabo insulīna jutību un ievērojami samazina glikozes un insulīna līmeņus asinīs pelēm ar insulīna rezistenci un diabētu. Rezultāti liecina, ka garķēžu acilkarnitīni ir galvenie taukskābju metabolīti, kuri nosaka išēmijas-reperfūzijas izraistītos bojājumus, kavējot oksidatīvo fosforilēšanu un sekojoši izsaucot mitohondriju membrānas hiperpolarizāciju un stimulējot reaktīvo skābekļa formu veidošanās sirds mitohondrijos. Metil-GBB terapijas pretaterosklerozes mehānisms ir saistīts ar garķēžu acilkarnitīnu daudzuma samazinājumu vaskulārajos audos, kā arī makrofāgu un monocītu infiltrācijas kavēšanu aterosklerotiskajās pangās aortas sīnusā. Šī pētījuma laikā tika pierādīts, ka farmakoloģiski izraisīta garķēžu acilkarnitīnu līmeņa samazināšana ar metil-GBB veicina glikozes metabolismu, uzlabo insulīna jutību, aizsargā sirds mitohondrijus pret išēmijasreperfūzijas bojājumu un kavē aterosklerozes attīstību, un tādēļ tas ir pielietojams diabēta un tā komplikāciju ārstēšanā.