Chronic Alcoholism and HHV-6 Infection Synergistically Promote Neuroinflammatory Microglial Phenotypes in the Substantia Nigra of the Adult Human Brain

Abstract

Gan hronisks alkoholisms, gan cilvēka herpesvīrusa-6 (HHV-6) infekcija ir noteikti kā neiroiekaisuma veicinātāji un ir zināms, ka tie izraisa ar kustībām saistītus traucējumus. Substantia Nigra (SN), kas ir ar dopamīnerģiskiem neironiem bagāts bazālo gangliju rajons, ir iesaistīts motoro funkciju un atalgojuma sistēmas regulēšanā. Tāpēc mēs izvirzām hipotēzi par iespējamu sinerģismu starp alkoholismu un HHV-6 infekciju SN reģionā un ziņojam par mikroglijas funkciju un morfoloģijas ietverošu kvantitatīvu noteikšanu un raksturojumu postmortem smadzeņu audos, kas iegūti no 44 kontroles, gados jauniem alkohola atkarīgiem un hroniskiem alkohola lietotājiem. Gan pelēkajā, gan baltajā vielā tika konstatēts perivaskulārās CD68+ mikroglijas skaita samazinājums hroniskiem alkohola lietotājiem. Turklāt tika konstatēts, ka kontroles grupā dominē CD68+/Iba1- mikroglijas apakšpopulācija. Turpretī hroniskiem alkohola lietotājiem tika novērotas distrofiskas izmaiņas mikroglijas populācijā ar būtisku Iba1 ekspresijas pieaugumu un perivaskulāru līdz difūzu migrāciju. Hroniskiem alkohola lietotājiem tika novērots gan CD11b ekspresijas pieaugums, gan Iba1+/CD11b- apakštipa pieaugums, kas veicina iekaisumu. Tika konstatēts, ka kontroles grupas paraugi ir HHV-6 negatīvi, savukārt gan pelēkā, gan baltā viela bija HHV-6 pozitīva hroniskiem alkohola lietotājiem. Starp HHV-6 pozitīvajiem hroniskiem alkohola lietotājiem visas iepriekš minētās izmaiņas bija izteiktākas salīdzinājumā ar HHV-6 negatīvajiem hroniskiem alkohola lietotājiem, tādējādi uzsverot pastiprinošo saistību starp alkoholismu un HHV-6 infekciju, kas veicina ar neirogliju saistīto neiroiekaisumu.Both chronic alcoholism and human herpesvirus-6 (HHV-6) infection have been identified as promoters of neuroinflammation and are known to cause movement-related disorders. Substantia Nigra (SN), the dopaminergic neuron-rich region of the basal ganglia, is involved in regulating motor function and the reward system. Hence, we hypothesize the presence of possible synergism between alcoholism and HHV-6 infection in the SN region and report a comprehensive quantification and characterization of microglial functions and morphology in postmortem brain tissue from 44 healthy, age-matched alcoholics and chronic alcoholics. A decrease in the perivascular CD68+ microglia in alcoholics was noted in both the gray and white matter. Additionally, the CD68+/Iba1- microglial subpopulation was found to be the dominant type in the controls. Conversely, in alcoholics, dystrophic changes in microglia were seen with a significant increase in Iba1 expression and perivascular to diffuse migration. An increase in CD11b expression was noted in alcoholics, with the Iba1+/CD11b- subtype promoting inflammation. All the controls were found to be negative for HHV-6 whilst the alcoholics demonstrated HHV-6 positivity in both gray and white matter. Amongst HHV-6 positive alcoholics, all the above-mentioned changes were found to be heightened when compared with HHV-6 negative alcoholics, thereby highlighting the compounding relationship between alcoholism and HHV-6 infection that promotes microglia-mediated neuroinflammation.