Literatūras apskats par Eculizumab izmantošanu Escherichia coli Shiga toksīna izraisīta hemolītiski urēmiskā sindroma neiroloģisku komplikāciju ārstēšanā bērniem/ pieaugušajiem

Abstract

Hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS) ir saslimšana, kas raksturojas ar mikroangiopātisku hemolītisko anēmiju, trombocitopēniju un akūtu nieru bojājumu. Tipisks HUS izraisītājs ir Šiga toksīnu veidojošā Escherichia coli (STEC) serotips O157:H7. Smaga saslimšanas komplikācija ir centrālās nervu sistēmas iesaiste. Bez specifiskas terapijas tā var atstāt paliekošas neiroloģiskas sekas. Pasaulē STEC-HUS uzliesmojumi nav reti sastopami. Plašākais uzliesmojums Eiropā sākās 2011. gadā Vācijā, kur pirmo reizi plašā mērogā neiroloģisko komplikāciju ārstēšanai tika izmantota monoklonālā antiviela Eculizumab. Nepieciešamība apzināties potenciālās iespējas smagu HUS gadījumu un to izraisīto komplikāciju ārstēšanā vietējā mērogā Latvijā tika aktualizēta 2019. gada septembrī, kad notika STEC-HUS uzliesmojums. Tika izvirzīta hipotēze, ka Eculizumab lietošana STEC-HUS izraisīto neiroloģisko komplikāciju ārstēšanā samazina komplikāciju smagumu. Lai hipotēzi pārbaudītu, kā darba mērķis tika noteikts izpētīt, vai Eculizumab terapija STEC izraisīta HUS gadījumā ietekmē neiroloģisko komplikāciju iznākumu. Mērķa sasniegšanai tika izvirzīti divi darba uzdevumi. Pirmais - veikt literatūras izpēti par Eculizumab darbības mehānismu un potenciālo lietošanu STEC izraisīta HUS ārstēšanā. Otrais - analizēt un salīdzināt datus no pieejamiem pētījumiem par Eculizumab terapijas iznākumiem neiroloģisko komplikāciju ārstēšanā: komplikāciju gadījumu skaitu, simptomu ilgumu/ smagumu un ilgtermiņa neiroloģisko iznākumu. Literatūras apskatā tika izmantoti pētījumi, kas iegūti no PubMed, ProQuest, Wiley Online Library datubāzēm, SAGE, British Medical Journal platformām. Kopā tika analizēts 41 avots un izdarīti vairāki secinājumi. Tika secināts, ka STEC-HUS patoģenēzē iesaistīta gan Šiga toksīna tieša iedarbība uz endotēlija un podocītu šūnām, gan arī komplementa sistēmas un iekaisuma mediatoru aktivācija. Biežākie neiroloģiskie simptomi gan pieaugušo, gan bērnu populācijā ir galvassāpes, kam seko izmainīta apziņa, krampji, ekstrapiramidāli un piramidāli simptomi. Par Eculizumab efektivitāti STEC-HUS neiroloģisko komplikāciju ārstēšanā iegūtie dati ir variabli, hipotēze netiek apstiprināta, bet netiek arī apgāzta. Literatūrā ir atrodami pētījumi, kuros tiek uzteikta Eculizumab efektivitāte, kā arī pētījumi, kuros netiek konstatēti ievērojami uzlabojumi, salīdzinot ar bāzes terapiju. Papildus ir sastopami pētījumi, kuros tiek apšaubīta tik dārgas terapijas nepieciešamība. Tiek definēta nepieciešamība pēc randomizētiem dubultakliem pētījumiem ar kontroles grupu iesaisti, lai varētu spriest par Eculizumab patieso efektivitāti STEC-HUS neiroloģisko simptomu terapijā. Līdz pētnieciskā darba nodošanas brīdim ir zināms, ka tiek veikti divi šādi pētījumi: Francijā (ECULISHU) un Lielbritānijā (ECUSTEC). Būs interesanti uzzināt, vai to rezultāti apstiprinās šajā darbā izvirzīto hipotēzi.Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a disease that is characterised by macroangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopaenia and acute kidney injury. Typically, HUS is caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) serotype O157:H7. Severe complication of the illness is involvement of the central nervous system. Without specific therapy it can leave permanent neurological damage. STEC-HUS outbreaks are common around the world. The biggest outbreak in Europe began in Germany in 2011, where the monoclonal antibody Eculizumab was widely used for the first time to treat neurological complications. The local necessity to research therapy possibilities for severe HUS and complications was made urgent with the 2019 outbreak of STEC-HUS in Latvia. A hypothesis was made that the use of Eculizumab in treating STEC-HUS neurological complications reduces severity of the complications. To test this hypothesis an aim of researching whether Eculizumab therapy in STEC-HUS influences the outcome of neurological complications was set. To achieve the aim two tasks were set. Firt, to do a literature review about the mechanism of action of Eculizumab and its potential use in STEC-HUS. Second, to analyse and compare data from available research about Eculizumab therapy outcomes in treating neurological complications: complication case count, length and severity of symptoms and long term neurological outcome. Research papers from PubMed, ProQuest, Wiley Online Library databases, SAGE, and British Medical Journal platforms were analysed. 41 articles were analysed and multiple conclusions were made. It was concluded that in the pathogenesis of STEC-HUS, direct Shiga toxin effect on endothelium and podocytes, complement system and activation of inflammatory mediators are involved. Most common neurological symptoms in the adult and pediatric population are headache, which is followed by changes in consciousness, seizures, extrapyramidal and pyramidal symptoms. Data about Eculizumab efficacy is variable, the hypothesis can neither be confirmed, nor denied. There are articles that claim Eculizumab to be effective, as well as articles where there are no remarkable improvements compared to a control group. Adittionally, there are articles that doubt the necessity of such expensive therapy. The necessity for future randomised double-blind studies with a contol group is defined to judge the true efficacy of Eculizumab for therapy of STEC-HUS neurological complications. Until the submission of this paper information about two such ongoing studies is available: in France (ECULISHU) and in Great Brittain (ECUSTEC). It will be interesting to know, whether the results of these studies will confirm the hypothesis made in this study.