Neirofilamenta vieglā ķēde un metaboloms kā Šarko-Marī-Tūta slimības klīnisko izpausmju smaguma un progresijas biomarķieri. Promocijas darbs

Abstract

Šarko-Marī-Tūta (ŠMT) slimība ir visbiežāk sastopamā pārmantotā neiromuskulārā slimība. Tā ir lēni progresējoša motoriska un sensoriska neiropātija, kurai raksturīga izteikta klīniska un ģenētiska daudzveidība. Šobrīd specifiska ŠMT ārstēšana nav pieejama, tāpēc sekmīgai klīnisko pētījumu norisei nepieciešams identificēt tādus biomarķierus, kas spētu atspoguļot slimības progresiju un smagumu relatīvi īsā laika periodā. Līdz šim pētījumos pierādīts, ka ŠMT pacientiem ir augstāks plazmas neirofilamenta vieglās ķēdes (NfL) līmenis salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem, kā arī plazmas NfL līmeņa korelācija ar ŠMT slimības smagumu. Pierādījumu par plazmas NfL līmeni kā slimības progresijas marķieri joprojām trūkst. Līdz šim ir veikti vairāki pētījumi, kuros parādīta dažādu metabolītu saistība ar diabētiskas polineiropātijas attīstību, taču trūkst datu par metabolītu biomarķieru potenciālu iedzimtu neiropātiju grupā. Darba mērķis ir izpētīt NfL un metabolītu biomarķieru koncentrācijas saistību ar ŠMT klīnisko izpausmju smagumu un slimības progresiju. Pētījumā tika iekļauts 101 ŠMT pacients un 64 kontroles grupas dalībnieki. Atkārtota pacientu izvērtēšana pēc trim gadiem tika veikta 73 pacientiem un 28 veseliem indivīdiem. Slimības smaguma pakāpe tika noteikta, izmantojot ŠMT specifisku slimības smaguma skalu. NfL koncentrācija plazmā tika noteikta, izmantojot vienas molekulas testu (Simoa). Turklāt, izmantojot ultraaugstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfiju ar masas spektrometriju, 84 pacientiem un 34 kontroles grupas dalībniekiem tika analizēti 33 metabolītu līmeņi asinīs. Plazmas NfL koncentrācija ŠMT pacientu grupā bija paaugstināta salīdzinājumā ar kontroles grupu (p < 0,001). Kopumā NfL līmenis trīs gadu laikā pieauga gan ŠMT grupā (p = 0,012), gan kontroles grupā (p = 0,001). Tomēr 22 no 73 ŠMT pacientiem un 7 no 28 kontroles grupas dalībniekiem NfL līmenis salīdzinājumā ar sākotnējo mērījumu samazinājās. Analizējot plazmas NfL izmaiņu saistību ar slimības smagumu, netika konstatēta nozīmīga korelācija ŠMT grupā (r = 0,228, p = 0,052), kā arī dažādās ŠMT apakšgrupās. Metaboloma analīzē ŠMT pacientiem tika konstatēts paaugstināts acetilkarnitīna līmenis un samazināts glicīna līmenis, salīdzinot ar kontroles grupu. Turklāt ŠMTX1 apakšgrupā tika novērots samazināts valīna līmenis salīdzinājumā ar kontroles grupu. Turpmākā metabolītu biomarķieru analīze ar mērķi klasificēt ŠMT pacientu grupu un ŠMT apakšgrupas uzrādīja ierobežotu prognozēšanas sniegumu. Tāpat netika konstatēta šo metabolītu līmeņa saistība ar ŠMT smaguma pakāpi. Pētījuma dati uzrādīja paaugstinātu plazmas NfL koncentrāciju ŠMT pacientiem salīdzinājumā ar kontroles grupu, taču NfL koncentrācijas izmaiņas dinamikā bija atšķirīgas. Turklāt dati apstiprināja, ka nav saistības starp plazmas NfL līmeņa izmaiņām dinamikā un slimības progresiju. Līdz ar to NfL līmenis neatspoguļo slimības smagumu un progresēšanas ātrumu, un to nevar izmantot kā slimības progresijas biomarķieri. Lai arī šajā pētījumā konstatētas nozīmīgas atšķirības plazmas metabolītu līmeņos starp ŠMT pacientiem un kontroles grupu, ir nepieciešami garengriezuma pētījumi, lai varētu spriest par šiem metabolītiem kā potenciāliem ŠMT progresijas biomarķieriem.