Antidiabetic drug metformin improves sociability and social interaction in Alzheimer`s disease modelrats

Abstract

Sporādiska Alcheimera slimība ir progresējoša, ar vecumu saistīta neirodeģeneratīva slimība, kas izraisa vidēji smagu līdz smagu simptomātiku, ietekmējot pacienta dzīves kvalitāti. Simptomātika ietver atmiņas traucējumus, progresējošas sociālo funkciju izmaiņas- grūtības komunicēt, socializēties, izraisot paaugstinātu risku trauksmes un depresijas attīstībai senioru vecumā, kā arī pašaprūpes grūtības, sākot no patstāvīgām kustībām līdz patstāvīgai ēšanai. Atsaucoties uz Centrālās statistikas pārvaldes datiem, 2019.gadā uz 1000 iedzīvotājiem 288 iedzīvotāji bija vecāki par 65 gadiem, apliecinot, ka vismaz trešā daļa Latvijas sabiedrības ir predisponēta Alcheimera slimības attīstībai.

Sporādiska Alcheimera slimības patoģenēzes pamatā visbiežāk tiek norādīta amiloīdu plākšņu akumulācija un neirofibrillāro samezglojumu esamība, taču arvien biežāk pētījumos tiek akcentēta tieši neiroiekaisuma citokīnu nozīme slimības sākuma stadijā un slimības progresijā. Citokīnu destruktīvā ietekme uz neironu šūnu membrānām, oksidatīvā stresa aktivācija un oksidatīvais bojājums, kas izraisa neironu sinapšu plasticitātes izmaiņas, veicina neironu šūnu bojāeju. Neiroiekaisuma attīstības pamatā ir glikozes un insulīna vielmaiņas traucējumi.

Šobrīd pieejamā un pielietotā Alcheimera slimības terapija, galvenokārt, ir simptomātiska, vērsta uz acetilholīna un glutamīna mediatoru disbalansa novēršanu. Šī brīža terapija neietekmē slimības progresiju, tādēļ ir nepieciešams atrast jaunus, neiroiekaisumu mazinošus terapijas veidus.

Pētījums sastāvēja no 4 daļām: 1. Ķirurģiska stereotaksiska procedūra, kuras laikā intracerebroventrikulāri tika ievadīts neirotoksīns streptozocīns, ar mērķi izveidot sporādisku Alcheimera slimības modeļu žurkas; 2. Metformīna vai fizioloģiskā šķidruma per orāla ievadīšana 21 dienu, atbilstoši žurkas piederībai vienai no pētījuma 6 grupām; 3. Uzvedības tests- “Three-Chamber Sociability and Social Novelty Test”; 4. Bioķīmiska neiroiekaisuma proteīnu analīze, izmantojot ELISA metodi un mikroskopisko analīzi.

Iegūtie rezultāti apliecina metformīna spējas samazināt neiroiekaisuma proteīnu daudzumu, atjaunot sinaptisko neironu plasticitāti un veicināt neironu reģenerāciju, tā uzlabojot motorās, sensorās un sociālās funkcijas. Pēc veiktā uzvedības testa, var secināt, ka sporādisku Alcheimera slimības modeļa žurkām, kas saņēma terapijā metformīnu, uzlabojās sociālās spējas.

Sporadic Alzcheimer`s disease (sAD) is a progressive, age related neurodegenerative disease that manifests mild to severe symptoms, affecting patient`s quality of life, such as spatial memory loss, progressive decrease in sociability and communication, increased anxiety, depression and inability to take care of themselves, starting from walking to eating. According to Central Statistical Bureau of Latvia, there are 288 seniors per 1000 inhabitants in 2019, meaning that almost third part of population of Latvia is prone to Alzheimer`s disease. Meaning, that Alzheimer`s disease is a burden not only to the families of patients, but to the country of resident as well.

Although sAD pathogenesis is mostly associated with amyloid accumulation and presence of neurofibrillary tangles, more and more studies have noted the importance of neuroinflammatory cytokines on the onset of the disease, and their destructive effect on neuronal membrane, which therefore inclines oxidative stress and oxidative damage to neurons affecting the synaptic plasticity, that is crucial for adequate sociability and severeness of symptoms. One of the causes of progressive neuroinflammation is known to be impaired glucose and insulin metabolism. Mentioned etiopathology impairs synaptic plasticity and leads to cell death.

Current treatment of AD is mostly prone to fix the imbalance between acetylcholine and glutamine mediators, but it is not effective enough to stop the evolvement of the disease, therefore a new, neuroinflammatory-based treatment is needed to find, as the number of patients is still growing.

The research consisted of 4 parts: 1. Surgical stereotaxic procedure in which a neurotoxin streptozocin was injected intracerebroventricularly to generate a sAD- type rat model; 2. Per os administration of metformin or saline according to division into 6 groups of rats, that each received different treatment for 21 days; 3. Behavioral tests- “Three-Chamber Sociability and Social Novelty Test”; 4. Biochemical assessments of glial fibrillary acidic protein (GFAP), synaptophysin (SYP1), ionized calcium binding adaptor molecule 1 (IBA1), cytokine TNFα and IL-1 detection using ELISA method and NISSL cell count.

Obtained results indicate metformin abilities to alter and minimize the level of neuroinflammatory proteins (GFAP, IBA1), renew synaptic plasticity by increasing levels of SYP1 and improve motor, sensory and social functions by improving neuronal regeneration (increased count on Nissl bodies). Performed sociability tests indicated metformin positive effects on social novelty and sociability.