Prettuberkulozes terapijas efektivitāte un drošums: farmakokinētiskie un farmakoģenētiskie pētījumi Latvijas pacientu populācijā. Promocijas darba kopsavilkums

Abstract

Pirmie pētījumi, kuros tika gūts apstiprinājums rifampicīna (angl. rifampicin, RIF), pirazīnamīda (angl. pyrazinamide, PZA), izoniazīda (angl. izoniazid, INH) un etambutola (angl. etambutol, ETB) izmantošanai tuberkulozes (TB) ārstēšanai, datējami ar 20. gadsimta 50.–60. gadiem. Šobrīd šī četru zāļu kombinācija ir viena no pirmās izvēles terapijām zāļu jutīgas tuberkulozes (angl. drug-susceptible tuberculosis, DS-TB) ārstēšanai. Tomēr jāatzīmē, ka joprojām daudzi šo zāļu iedarbības aspekti nav pilnībā izprasti, kas, iespējams, kavē centienus ierobežot TB – ieilgušu globāla mēroga sabiedrības veselības problēmu. Raksturojot ar terapijas efektivitāti saistīto problemātiku, farmakokinētisko (FK) pētījumu rezultāti liecina, ka, lietojot standarta devas, pacientu vidū pastāv ievērojamas šo zāļu plazmas (un seruma) koncentrācijas atšķirības. Būtiski, ka pazemināta koncentrācija nereti tiek saistīta ar nepietiekamu ārstēšanas efektu un pat terapijas neveiksmi. Tikmēr, neskatoties uz pieaugošo interesi par C reaktīvā proteīna (CRP) izmantošanu, lai uzraudzītu atbildes reakciju uz terapiju, dati par prettuberkulozes zāļu koncentrācijas ietekmi uz TB izraisīto iekaisumu, tai skaitā seruma CRP koncentrācijas izmaiņām dinamikā, ir ierobežoti. Attiecībā uz RIF, PZA, INH un ETB kombinētās terapijas drošumu, viena no nozīmīgākajām problēmām ir zāļu izraisīti aknu bojājumi (angl. drug-induced liver injury, DILI), kuri dažkārt var būt letāli un kuru pamatā ir sarežģīti un līdz galam neizpētīti mehānismi. Patlaban ir identificēti vairāki gan ar pacientu, gan ar pašu slimību saistīti faktori, kuri ietekmē prettuberkulozes zāļu FK un paaugstina DILI attīstības risku. Vienlaikus, farmakoģenētiskajos (angl. pharmacogenetics, PGx) pētījumos, kuros aplūkoti RIF metabolizējošie enzīmi, transportvielas un ar to saistītie regulatorie proteīni, nav gūti pārliecinoši pierādījumi par ģenētiskās mainības nozīmīgumu minētajā kontekstā. Tādējādi, šī promocijas darba mērķis bija izpētīt RIF farmakogēnos esošo variantu saistību ar tā koncentrāciju plazmā un prettuberkulozes zāļu izraisītu aknu bojājumu (angl. anti-tuberculosis drug-induced liver injury, anti-TB DILI) attīstību, kā arī raksturot agrīnās seruma CRP koncentrācijas izmaiņas un tās ietekmējošos faktorus Latvijas pacientiem ar DS-TB. Izvirzītā mērķa sasniegšanai secīgi tika veikti divi metodoloģiski un divi prospektīvi novērojuma pētījumi. Pirmā metodoloģiskā pētījumā laikā tika izstrādāta šķidruma homatogrāfijas–tandēma masspektrometrijas metode RIF, PZA, INH un ETB kvantificēšanai cilvēka plazmā, bet otrs pētījums bija veltīts PGx izpētes veikšanai nepieciešamā mērķētās nākamās paaudzes sekvencēšanas protokola izveidei. Abas pieejas tika veiksmīgi pielietotas, lai iegūtu datus, kas pēc tam tika interpretēti kopā ar citu klīniski nozīmīgu informāciju. Trešajā pētījumā tika pārbaudīts, vai varianti gēnos, kuri kodē RIF FK procesos iesaistītos enzīmus (gēns: arilacetamīda deacetilāze, AADAC), transportvielas (gēni: izšķīdušo vielu nesēju virssaimes organisko anjonu transportvielu saimes 1B1 un 1B3 loceklis [angl. solute carrier organic anion transporter family member 1B1 and 1B3, SLCO1B1 un SLCO1B3], adenozīna trifosfātu saistošās kasetes B apakšsaimes 1. loceklis [angl. adenosine triphosphate-binding cassette subfamily B member 1, ABCB1]) un kodola receptorus (gēns: kodola receptoru 1. apakšsaimes I grupas 2. loceklis [angl. nuclear receptor subfamily 1 group I member 2, NR1I2]), ietekmē RIF koncentrāciju plazmā un ir saistīti ar anti-TB DILI. Ceturtajā pētījumā tika analizēts, kā ar pacientu un slimību saistītie faktori, tai skaitā prettuberkulozes zāļu koncentrācija plazmā, ietekmē seruma CRP koncentrācijas samazināšanos pirmo 10–12 terapijas dienu laikā, un tika vērtēts, vai šis biomarķieris varētu prognozēt bakterioloģisko atbildes reakciju. Īsumā, pētāmo gēnu kopā identificēto variantu analīzes laikā tika atklāta saistība starp vienu intronisko NR1I2 gēna variantu (rs3732357) un RIF koncentrāciju plazmā. Turpretī neviens no analizētajiem variantiem nebija saistīts ar anti-TB DILI attīstību. Vērtējot agrīnās seruma CRP koncentrācijas izmaiņas pēc prettuberkulozes terapijas uzsākšanas, tika noteikti vairāki ar pacientu saistīti parametri un slimības smaguma pakāpe sākumstāvoklī kā faktori, kas ietekmēja šī biomarķiera koncentrācijas samazināšanos. Neskatoties uz to, ka ievērojamai pacientu daļai tika konstatēta nepietiekama RIF, PZA, INH un ETB koncentrācija plazmā, tas būtiski neietekmēja seruma CRP koncentrāciju analizētajā laika periodā. Visbeidzot, ne šī biomarķiera koncentrācijai 10.–12. terapijas dienā, ne tās izmaiņām, salīdzinot ar sākumstāvokli, nebija saistības ar bakterioloģisko atbildes reakciju. Kopumā, šis darbs paplašina izpratni par FK un PGx mainību un tās ietekmi uz prettuberkulozes terapijas efektivitāti un drošumu. Tas sniedz jaunus datus par RIF farmakogēnos identificēto variantu genotipa un fenotipa saistību un padziļinātu ieskatu par agrīnām seruma CRP koncentrācijas izmaiņām, kā arī iezīmē iegūto rezultātu klīnisko nozīmi. Izstrādātajām FK un PGx datu ieguves metodēm ir praktiska nozīme turpmākajā TB izpētē un tās klīniskajā pārvaldībā.