Hereditāra angioedēma: klīniskā un ģenētiskā izpēte. Promocijas darbs

Abstract

Hereditāra angioedēma (HAE) ir reta, dzīvību apdraudoša, autosomāli dominanti pārmantojama slimība, kuras diagnostika un ārstēšana joprojām ir izaicinājums gan klīniskajā praksē, gan zinātniskajā pētniecībā. Neskatoties uz arvien pieejamākiem molekulāriem diagnostikas rīkiem un specifisku terapiju, HAE bieži tiek novēloti atpazīta vai sajaukta ar citām angioedēmas formām. Ņemot vērā slimības mainīgo klīnisko izpausmju spektru, ģenētisko heterogenitāti un nepieciešamību pēc personalizētas pieejas pacientu vadībā, HAE izpēte ir aktuāla gan Latvijas mērogā, gan starptautiskā kontekstā. Promocijas darbs “Hereditāra angioedēma: klīniskā un ģenētiskā izpēte” ir veltīts šīs slimības visaptverošai raksturošanai Latvijas pacientu populācijā. HAE patoģenēzē būtiska loma ir C1 esterāzes inhibitora (C1-INH) kvantitatīvam un/vai kvalitatīvam deficītam, ko ietekmē patogēni varianti SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF vai HS3ST6 gēnos. Klīniski tā izpaužas ar recidivējošu ādas, gremošanas trakta un elpceļu tūsku. Pētījuma mērķis bija raksturot HAE klīniskās iezīmes, identificēt patogēnus variantus, kā arī izzināt iespējamos biomarķierus slimības diagnostikai. Pētījumā tika iekļauti visi Latvijā diagnosticētie HAE pacienti, kā arī idiopātiskas angioedēmas pacienti un veseli indivīdi kontroles grupās. Veikta plaša klīniskā un epidemioloģiskā izpēte, analizējot datus, kas iegūti no HAE pacientu medicīniskajām kartēm, strukturētas intervijas veidā un no pacientu aizpildītas anketas. Veikta standarta ģenētiskā analīze, izmantojot Sangera sekvencēšanu SERPING1 gēnam pacientiem ar HAE I/II tipu un F12, PLG, ANGPT1 gēnu reģioniem pacientiem ar aizdomām par HAE ar normālu C1 inhibitora līmeni un funkciju (nC1-INH HAE). Veikta padziļināta ģenētiskā analīze, izmantojot genoma sekvencēšanu (GS) retu nekodējošu un strukturālu variantu identificēšanai HAE I/II tipa pacientiem, kuriem ar standarta ģenētisko izmeklēšanu netika atklāts patogēns variants, un izmantojot eksoma sekvencēšanu (ES) gēnu paneļa analīzei pacientiem ar aizdomām par nC1-INH HAE. Pētāmās un kontroles grupu dalībniekiem veikta metabolītu paneļa analīze asinīs, izmantojot šķidruma hromatogrāfijas-masas spektrometrijas (LC-MS) tehnoloģiju, ar mērķi identificēt potenciāli jaunus laboratoriskos biomarķierus HAE diagnostikai. Pētījumā secināts, ka HAE prevalence Latvijā ir zemāka, nekā norādīts literatūrā un salīdzinājumā ar citu valstu pētījumiem. Tāpat secināts, ka HAE pacientu klīniskā daudzveidība Latvijā, tostarp tūsku lokalizācija, prodromālie simptomi, provocējošie faktori u. c., būtiski neatšķiras no literatūrā aprakstītajiem datiem, bet laiks kopš pirmajiem simptomiem līdz diagnozes precizēšanai Latvijā salīdzinājumā ar citu valstu datiem norāda uz būtiski novēlotu HAE diagnozes noteikšanu. Ar standarta ģenētisko izmeklēšanu, izmantojot Sangera sekvencēšanu HAE I/II tipa pacientiem tika identificēti izraisošie ģenētiskie varianti SERPING1 gēnā, bet pacientu grupā ar nC1-INH HAE ģenētiski diagnoze tika apstiprināta vienam pacientam, identificējot patogēno variantu PLG gēnā. Paplašināta ģenētiskā izmeklēšana, izmantojot GS un ES HAE pacientu grupā, papildu rezultātus nesniedza. Ar GS neizdevās atklāt retus un nekodējošus strukturālus variantus. Tomēr negatīvie ģenētisko izmeklējumu rezultāti mudināja pārskatīt diagnozes, identificējot alternatīvus klīnisko simptomu iemeslus. GS var ne tikai palīdzēt identificēt pacientus, kuriem ir nezināmi ģenētiski varianti, ļaujot uzsākt savlaicīgu un precīzu terapiju, bet, kā pierāda pētījuma rezultāti, tai ir būtiska nozīme arī angioedēmas iemesla precizēšanai, diagnozes pārskatīšanai, ja plašas ģenētiskās izmeklēšanas rezultātā patogēni varianti netiek identificēti. Metaboloma pētījuma rezultāti ļāva identificēt vairākus būtiskus metabolītus, tostarp izovalerilkarnitīnu, hidroksiprolīnu un cistīnu kā potenciālus biomarķierus HAE diagnostikā. Turklāt vairāku metabolītu kombinācijas, piemēram, hidroksiprolīna un cistīna attiecība pret kreatinīnu un izovalerilkarnitīnu (OH-Pro × Cys)/(Cr × IVC), varētu būt kā papildu diagnostikas kritērijs HAE noteikšanai. Promocijas darbs apkopo klīnisko izpausmju daudzveidību HAE pacientiem Latvijā, sniedz būtisku ieguldījumu HAE ģenētisko iemeslu izpratnē, uzsver ģenētiskās izmeklēšanas nozīmi pacientiem ar bioķīmiski un/vai klīniski apstiprinātu HAE, veicina agrīnas un precīzas diagnostikas iespēju paplašināšanu, kā arī personalizētas terapijas attīstību, vienlaikus piedāvājot praktiskus ieteikumus turpmākās pētniecības virzieniem un HAE pacientu aprūpes pilnveidei Latvijā.