Browsing by Author "Vāvers, Edijs"

Now showing 1 - 4 of 4
  • No Thumbnail Available
    Item
    Discovery of E1R: a Novel Positive Allosteric Modulator of Sigma-1 Receptor. Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2017) Vāvers, Edijs; Dambrova, Maija
    Sigma-1 receptors (Sig1R) ir jauns zāļu mērķis, kurš starptautiskajā receptoru klasifikatorā ir iekļauts tikai 2013. gadā. Tiek uzskatīts, ka Sig1R darbību regulējošie ligandi varētu būt potenciāli zāļu līdzekļi centrālās un perifērās nervu sistēmas saslimšanu ārstēšanai. Promocijas darba mērķis bija pētīt jaunu Sig1R receptora ligandu farmakoloģisko aktivitāti un meklēt praktiskos pielietojumus potenciālai izmantošanai klīnikā. Latvijas Organiskās sintēzes institūtā tika sintezēts jauns savienojums, piracetāma atvasinājums metilfenilpiracetāms. Savienojuma molekulā ir divi hirālie centri, līdz ar to šim savienojumam ir iespējami četri dažādi stereoizomēri: E1R, T1R, E1S, T1S. Veiktais metilfenilpiracetāma aktivitātes skrīnings parādīja, ka savienojums selektīvi modulē Sig1R aktivitāti, bet neietekmē citus pētītos neironālos receptorus un jonu kanālus. Izmantojot selektīvus Sig1R ligandus un kalcija jonu transporta pētījumus šūnu kultūrās, tika pierādīts, ka visi metilfenilpiracetāma enantiomēri spēj pastiprināt selektīvo Sig1R agonistu aktivitāti, tādējādi apliecinot, ka savienojumi darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori. Enantiomēri ar R konfigurāciju pie C-4 hirālā centra (E1R, T1R) uzrādīja augstāku bioloģisko aktivitāti par to optiskajiem izomēriem. Ņemot vērā to, ka zināmajiem Sig1R agonistiem piemīt neiroprotektīvas īpašības un tie ir efektīvi dažādas izcelsmes kognitīvo traucējumu ārstēšanā, E1R darbība tika pārbaudīta eksperimentālajos modeļos in vivo. Iegūtie rezultāti liecina, ka E1R spēj ievērojami uzlabot atmiņas procesus, un šo procesu regulācijā ir iesaistīta Sig1R aktivācija, jo selektīvs Sig1R antagonists novērsa E1R efektus. Papildus tam E1R pārsteidzoši uzrādīja arī anti-konvulsīvu efektu, kas ir ievērojami izteiktāks nekā zināmajiem Sig1R agonistiem. Promocijas darba rezultāti ir nozīmīgi, jo līdz šim bez E1R ir zināmi tikai 6 savienojumi, kuri darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori, bet E1R ir vienīgais šāda veida savienojums, kuram ir izteikta atmiņas procesus uzlabojoša darbība un neiroprotektīvas īpašības. Promocijas darbs veidots kā rakstu kopa, kas apkopo pētījumu materiālus. Promocijas darbā iegūtie rezultāti ir starptautiski nozīmīgi gan Sig1R receptoru fizioloģiskās lomas pētījumos, gan Sig1R ligandu tālākai virzībai izmantošanai klīniskajā praksē.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Discovery of E1R: a Novel Positive Allosteric Modulator of Sigma-1 Receptor. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2017) Vāvers, Edijs; Dambrova, Maija
    Sigma-1 receptors (Sig1R) ir jauns zāļu mērķis, kurš starptautiskajā receptoru klasifikatorā ir iekļauts tikai 2013. gadā. Tiek uzskatīts, ka Sig1R darbību regulējošie ligandi varētu būt potenciāli zāļu līdzekļi centrālās un perifērās nervu sistēmas saslimšanu ārstēšanai. Promocijas darba mērķis bija pētīt jaunu Sig1R receptora ligandu farmakoloģisko aktivitāti un meklēt praktiskos pielietojumus potenciālai izmantošanai klīnikā. Latvijas Organiskās sintēzes institūtā tika sintezēts jauns savienojums, piracetāma atvasinājums metilfenilpiracetāms. Savienojuma molekulā ir divi hirālie centri, līdz ar to šim savienojumam ir iespējami četri dažādi stereoizomēri: E1R, T1R, E1S, T1S. Veiktais metilfenilpiracetāma aktivitātes skrīnings parādīja, ka savienojums selektīvi modulē Sig1R aktivitāti, bet neietekmē citus pētītos neironālos receptorus un jonu kanālus. Izmantojot selektīvus Sig1R ligandus un kalcija jonu transporta pētījumus šūnu kultūrās, tika pierādīts, ka visi metilfenilpiracetāma enantiomēri spēj pastiprināt selektīvo Sig1R agonistu aktivitāti, tādējādi apliecinot, ka savienojumi darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori. Enantiomēri ar R konfigurāciju pie C-4 hirālā centra (E1R, T1R) uzrādīja augstāku bioloģisko aktivitāti par to optiskajiem izomēriem. Ņemot vērā to, ka zināmajiem Sig1R agonistiem piemīt neiroprotektīvas īpašības un tie ir efektīvi dažādas izcelsmes kognitīvo traucējumu ārstēšanā, E1R darbība tika pārbaudīta eksperimentālajos modeļos in vivo. Iegūtie rezultāti liecina, ka E1R spēj ievērojami uzlabot atmiņas procesus, un šo procesu regulācijā ir iesaistīta Sig1R aktivācija, jo selektīvs Sig1R antagonists novērsa E1R efektus. Papildus tam E1R pārsteidzoši uzrādīja arī anti-konvulsīvu efektu, kas ir ievērojami izteiktāks nekā zināmajiem Sig1R agonistiem. Promocijas darba rezultāti ir nozīmīgi, jo līdz šim bez E1R ir zināmi tikai 6 savienojumi, kuri darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori, bet E1R ir vienīgais šāda veida savienojums, kuram ir izteikta atmiņas procesus uzlabojoša darbība un neiroprotektīvas īpašības. Promocijas darbs veidots kā rakstu kopa, kas apkopo pētījumu materiālus. Promocijas darbā iegūtie rezultāti ir starptautiski nozīmīgi gan Sig1R receptoru fizioloģiskās lomas pētījumos, gan Sig1R ligandu tālākai virzībai izmantošanai klīniskajā praksē.
  • No Thumbnail Available
    Item
    E1R: jauns pozitīvs allostēriskais Sigma-1 receptora modulators. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2017) Vāvers, Edijs; Dambrova, Maija
    Sigma-1 receptors (Sig1R) ir jauns zāļu mērķis, kurš starptautiskajā receptoru klasifikatorā ir iekļauts tikai 2013. gadā. Tiek uzskatīts, ka Sig1R darbību regulējošie ligandi varētu būt potenciāli zāļu līdzekļi centrālās un perifērās nervu sistēmas saslimšanu ārstēšanai. Promocijas darba mērķis bija pētīt jaunu Sig1R receptora ligandu farmakoloģisko aktivitāti un meklēt praktiskos pielietojumus potenciālai izmantošanai klīnikā. Latvijas Organiskās sintēzes institūtā tika sintezēts jauns savienojums, piracetāma atvasinājums metilfenilpiracetāms. Savienojuma molekulā ir divi hirālie centri, līdz ar to šim savienojumam ir iespējami četri dažādi stereoizomēri: E1R, T1R, E1S, T1S. Veiktais metilfenilpiracetāma aktivitātes skrīnings parādīja, ka savienojums selektīvi modulē Sig1R aktivitāti, bet neietekmē citus pētītos neironālos receptorus un jonu kanālus. Izmantojot selektīvus Sig1R ligandus un kalcija jonu transporta pētījumus šūnu kultūrās, tika pierādīts, ka visi metilfenilpiracetāma enantiomēri spēj pastiprināt selektīvo Sig1R agonistu aktivitāti, tādējādi apliecinot, ka savienojumi darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori. Enantiomēri ar R konfigurāciju pie C-4 hirālā centra (E1R, T1R) uzrādīja augstāku bioloģisko aktivitāti par to optiskajiem izomēriem. Ņemot vērā to, ka zināmajiem Sig1R agonistiem piemīt neiroprotektīvas īpašības un tie ir efektīvi dažādas izcelsmes kognitīvo traucējumu ārstēšanā, E1R darbība tika pārbaudīta eksperimentālajos modeļos in vivo. Iegūtie rezultāti liecina, ka E1R spēj ievērojami uzlabot atmiņas procesus, un šo procesu regulācijā ir iesaistīta Sig1R aktivācija, jo selektīvs Sig1R antagonists novērsa E1R efektus. Papildus tam E1R pārsteidzoši uzrādīja arī anti-konvulsīvu efektu, kas ir ievērojami izteiktāks nekā zināmajiem Sig1R agonistiem. Promocijas darba rezultāti ir nozīmīgi, jo līdz šim bez E1R ir zināmi tikai 6 savienojumi, kuri darbojas kā pozitīvi allostēriski Sig1R modulatori, bet E1R ir vienīgais šāda veida savienojums, kuram ir izteikta atmiņas procesus uzlabojoša darbība un neiroprotektīvas īpašības. Promocijas darbs veidots kā rakstu kopa, kas apkopo pētījumu materiālus. Promocijas darbā iegūtie rezultāti ir starptautiski nozīmīgi gan Sig1R receptoru fizioloģiskās lomas pētījumos, gan Sig1R ligandu tālākai virzībai izmantošanai klīniskajā praksē.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Reduced GFAP expression in Bergmann glial cells in the cerebellum of sigma-1 receptor knockout mice determines the neurobehavioral outcomes after traumatic brain injury
    (2021-11-01) Stelfa, Gundega; Vāvers, Edijs; Svalbe, Baiba; Serzants, Rinalds; Miteniece, Anna; Lauberte, Lasma; Grinberga, Solveiga; Gukalova, Baiba; Dambrova, Maija; Zvejniece, Liga; Department of Pharmaceutical Chemistry
    Neuroprotective effects of Sigma-1 receptor (S1R) ligands have been observed in multiple animal models of neurodegenerative diseases. Traumatic brain injury (TBI)-related neurodegeneration can induce long-lasting physical, cognitive, and behavioral disabilities. The aim of our study was to evaluate the role of S1R in the development of neurological deficits after TBI. Adult male wild-type CD-1 (WT) and S1R knockout (S1R-/-) mice were subjected to lateral fluid percussion injury, and behavioral and histological outcomes were assessed for up to 12 months postinjury. Neurological deficits and motor coordination impairment were less pronounced in S1R-/-mice with TBI than in WT mice with TBI 24 h after injury. TBI-induced short-term memory impairments were present in WT but not S1R-/-mice 7 months after injury. Compared to WT animals, S1R-/-mice exhibited better motor coordination and less pronounced despair behavior for up to 12 months postinjury. TBI induced astrocyte activation in the cortex of WT but not S1R-/-mice. S1R-/-mice presented a significantly reduced GFAP expression in Bergmann glial cells in the molecular layer of the cerebellum compared to WT mice. Our findings suggest that S1R deficiency reduces TBI-induced motor coordination impairments by reducing GFAP expression in Bergmann glial cells in the cerebellum.