Browsing by Author "Tolmane, Ieva"

Now showing 1 - 13 of 13
  • No Thumbnail Available
    Item
    Direct-acting antivirals ombitasvir / paritaprevir / ritonavir + dasabuvir with or without ribavirin in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected treatment-naive or treatment-experienced patients with or without cirrhosis : Real-life experience in Lithuania and Latvia
    (2018-01-14) Jancoriene, Ligita; Polubenko, Katazyna; Kazenaite, Edita; Buivydiene, Arida; Jakutiene, Jolita; Tolmane, Ieva; Jeruma, Agita; Radzisauskiene, Daiva; Mockiene, Evelina; Ambrozaitis, Arvydas; Department of Infectology
    Background: The current international multicentre open-label, uncontrolled, real-world retrospective study aimed at evaluating the effectiveness and safety of ombitasvir / paritaprevir / ritonavir + dasabuvir ± ribavirin (3D therapy) in treatment-naive and treatment-experienced hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected (GT1) patients. Methods: Adult patients with chronic HCV GT1 infection, scheduled for 3D therapy according to therapeutic guidelines, were eligible. Demographic and clinical data were collected retrospectively by reviewing individuals health records. The primary effectiveness endpoint was the sustained virological response at 12 weeks following the end of treatment (SVR12). Results: The participants in the current study consisted of 134 patients with HCV GT1 infection, including 10 liver transplant recipients. SVR12 was achieved in 120 (96.8%) non-transplant and all liver transplant patients (100%). Significant improvement in liver function tests were observed. Among 4 treatment failures, 2 patients were non-responders and 2 patients relapsed. OBV/PTV/r + DSV ± RBV regimen was well tolerated in most patients with treatment discontinuation due to adverse events in 3 patients. The most frequent adverse events were asthenia (25.8%), fatigue (16.1%), skin pruritus (12.9%), and dyspepsia (11.3%). Conclusions: The current real-life study demonstrated the effectiveness and safety of OBV/PTV/r + DSV ± RBV in patients with HCV GT1, including patients with cirrhosis, a liver transplant recipient and the one who failed previous antiviral therapies.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Genetic Factors Characterising the Clinical Course of Wilson's Disease. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2020) Zariņa, Agnese; Tolmane, Ieva; Krūmiņa, Zita
    The doctoral thesis is entitled “Genetic Factors Characterising the Clinical Course of Wilson’s Disease”. Wilson’s disease (WD) is an autosomal recessive disorder of copper metabolism caused by approximately 800 allelic variants in gene ATP7B with prevalence 1 per 30 000 individuals in the Europe. WD manifestations are very different, mostly including the hepatic pathology and neurological symptoms. WD can be symptomatic at any age, but predominantly the first symptoms appear at age between five and 35 years. Although the disease is caused by various allelic variants in the ATP7B gene, studies are ongoing to explain the variability of WD clinical presentation. There are several studies on the different effects of the ATP7B gene allelic variants on the protein ATP7B function. The possible effect of other genes on the WD phenotype has been discussed as well, with the main focus on genes encoding proteins involved in copper metabolism, e.g., ATOX1 and COMMD1, as well as genes containing pathogenic variants that can influence inflammation in liver cells, e.g. HFE. WD diagnosis is based on diagnostic guidelines adapted in 2001, where reduced levels of ceruloplasmin in the blood are one of the main diagnostic criteria. Other reasons, such as allelic variants of the CP gene encoding ceruloplasmin, may also cause this change. The aim of this study was to study the genetic factors of WD, describing the spectrum and frequency of disease-causing allelic variants in Latvia, their correlation with clinical manifestations of the disease, and identifying other possible genetic factors affecting WD. Sixty-four unrelated individuals who had clinical and/or molecular confirmation of WD were analyzed in the thesis. The prevalence of WD in newborn cohorts in Latvia was estimated at about 1: 21,800 live births. Using direct sequencing of the ATP7B gene and the PCR-BiPASA method, among the Latvian WD patients 83,59 % disease causing allelic variants of the ATP7B gene were identified, the most common being c.3207C>A (p.His1069Gln). The effect of ATP7B, ATOX1, COMMD1 and HFE gene alleic variants on WD phenotype had not been established. Relation to neurological manifestations of WD by a non-moleculary confirmed genotype in the ATP7B gene was found to CP gene rs66508328 and rs11708215 variants – AA and GG genotypes.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Genetic variation spectrum in ATP7B gene identified in Latvian patients with Wilson disease
    (2017-07) Zarina, Agnese; Tolmane, Ieva; Kreile, Madara; Chernushenko, Aleksandrs; Cernevska, Gunta; Pukite, Ieva; Micule, Ieva; Krumina, Zita; Krumina, Astrida; Rozentale, Baiba; Piekuse, Linda; Scientific Laboratory of Molecular Genetics
    Background: Wilson disease (WD) is an autosomal recessive disorder of copper metabolism caused by allelic variants in ATP7B gene. More than 500 distinct variants have been reported, the most common WD causing allelic variant in the patients from Central, Eastern, and Northern Europe is H1069Q. Methods: All Latvian patients with clinically confirmed WD were screened for the most common mutation p.H1069Q by PCR Bi-PASA method. Direct DNA sequencing of gene ATP7B (all 21 exons) was performed for the patients with WD symptoms, being either heterozygous for H1069Q or without it on any allele. Results: We identified 15 different allelic variants along with eight non-disease-causing allelic variants. Based on the gene molecular analysis and patients' clinical data variant p.His1069Gln was found in 66.9% of WD alleles. Wide clinical variability was observed among individuals with the same ATP7B genotype. The results of our study confirm that neurological manifestations of WD are typically present later than the liver disease but no significant association between the presence/absence of the most common genetic variant and mode of initial WD presentation or age at presentation was identified. Conclusions: (1) The most prevalent mutation in Latvian patients with Wilson disease was c.3207C>A (p.His1069Gln); (2) No significant phenotype–genotype correlation was found in Latvian patients with Wilson disease; (3) The estimated prevalence of Wilson disease in Latvia is 1 of 24,000 cases which is higher than frequently quoted prevalence of 1: 30,000.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Genotype Distribution and Characteristics of Chronic Hepatitis C Infection in Estonia, Latvia, Lithuania, and Ukraine : The RESPOND-C Study
    (2023-09) Jančorienė, Ligita; Rozentāle, Baiba; Tolmane, Ieva; Jēruma, Agita; Salupere, Riina; Buivydienė, Arida; Valantinas, Jonas; Kupčinskas, Limas; Šumskienė, Jolanta; Čiupkevičienė, Eglė; Ambrozaitis, Arvydas; Golubovska, Olga; Moroz, Larysa; Flisiak, Robert; Bondar, Borys; Faculty of Medicine
    Background and objectives: Since 2013, highly effective direct-acting antiviral (DAA) treatment for chronic hepatitis C (CHC) has become available, with cure rates exceeding 95%. For the choice of optimal CHC treatment, an assessment of the hepatitis C virus (HCV) genotype (GT) and liver fibrosis stage is necessary. Information about the distribution of these parameters among CHC patients in Estonia, Latvia, and Lithuania (the Baltic states) and especially in Ukraine is scarce. This study was performed to obtain epidemiologic data regarding CHC GT and fibrosis stage distribution for better planning of resources and prioritization of patients for DAA drug treatment according to disease severity in high-income (the Baltic states) and lower-middle-income (Ukraine) countries. Materials and methods: The retrospective RESPOND-C study included 1451 CHC patients. Demographic and disease information was collected from medical charts for each patient. Results: The most common suspected mode of viral transmission was blood transfusions (17.8%), followed by intravenous substance use (15.7%); however, in 50.9% of patients, the exact mode of transmission was not clarified. In Ukraine (18.4%) and Estonia (26%), transmission by intravenous substance use was higher than in Lithuania (5%) and Latvia (5.3%). Distribution of HCV GT among patients with CHC was as follows: GT1—66.4%; GT3—28.1; and GT2—4.1%. The prevalence of GT1 was the highest in Latvia (84%) and the lowest in Ukraine (63%, p < 0.001). Liver fibrosis stages were distributed as follows: F0—12.2%, F1—26.3%, F2—23.5%, F3—17.1%, and F4—20.9%. Cirrhosis (F4) was more prevalent in Lithuanian patients (30.1%) than in Estonians (8.1%, p < 0.001). Conclusions: This study contributes to the knowledge of epidemiologic characteristics of HCV infection in the Baltic states and Ukraine. The data regarding the patterns of HCV GT and fibrosis stage distribution will be helpful for the development of national strategies to control HCV infection in the era of DAA therapy.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015 : A modelling study
    (2017-03-01) The Polaris Observatory HCV Collaborators; Blach, Sarah; Jeruma, Agita; Tolmane, Ieva; Department of Infectology
    Background The 69th World Health Assembly approved the Global Health Sector Strategy to eliminate hepatitis C virus (HCV) infection by 2030, which can become a reality with the recent launch of direct acting antiviral therapies. Reliable disease burden estimates are required for national strategies. This analysis estimates the global prevalence of viraemic HCV at the end of 2015, an update of—and expansion on—the 2014 analysis, which reported 80 million (95% CI 64–103) viraemic infections in 2013. Methods We developed country-level disease burden models following a systematic review of HCV prevalence (number of studies, n=6754) and genotype (n=11 342) studies published after 2013. A Delphi process was used to gain country expert consensus and validate inputs. Published estimates alone were used for countries where expert panel meetings could not be scheduled. Global prevalence was estimated using regional averages for countries without data. Findings Models were built for 100 countries, 59 of which were approved by country experts, with the remaining 41 estimated using published data alone. The remaining countries had insufficient data to create a model. The global prevalence of viraemic HCV is estimated to be 1·0% (95% uncertainty interval 0·8–1·1) in 2015, corresponding to 71·1 million (62·5–79·4) viraemic infections. Genotypes 1 and 3 were the most common cause of infections (44% and 25%, respectively). Interpretation The global estimate of viraemic infections is lower than previous estimates, largely due to more recent (lower) prevalence estimates in Africa. Additionally, increased mortality due to liver-related causes and an ageing population may have contributed to a reduction in infections. Funding John C Martin Foundation.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Hepatitis A virus subgenotypes in Latvia, 2008-2021
    (2023-09) Savicka, Oksana; Dusacka, Diana; Zeltmatis, Reinis; Nikisins, Sergejs; Azina, Inga; Ivancenko, Ludmila; Tolmane, Ieva; Rozentale, Baiba; Department of Infectology; Department of Public Health and Epidemiology
    BACKGROUND: In Latvia outbreaks of the HAV were observed between 2008 and early 2010 and again in 2017-2018. However, the risks of introducing and spreading infection still exist, as the virus spreads easily when personal hygiene is not followed. METHODS: To determine the spread of HAV subgenotypes in the territory of Latvia the VP1/P2A genomic region of HAV was amplified and sequenced for 259 case serum samples. The study carried out a molecular biological investigation and molecular epidemiological investigation. Demographic data (sex, age), disease data (hepatitis symptoms, hospitalization, vaccination) and epidemiology data (part of the outbreak, possible source of infection, recent travel) were collected. Based on the obtained sequences, the phylogenetic tree was built and analyzed for the homology and belonging to different isolated HAV clusters from other countries. RESULTS: From the obtained data, it was concluded that HAV subgenotype IA had 13 clusters and 12 sporadic cases, HAV subgenotype IB had eight clusters and 11 sporadic cases, HAV subgenotype IIIA had one cluster and nine sporadic cases. It was found that the sources of infection among the investigated cases were different, they were mostly associated with contact with a patient with HAV, travel, as well as between persons who inject drugs and men who have sex with men, and the prevalence of HAV similar sequences was observed in different years. It was concluded that patients with HAV subgenotype IA had the longest hospitalization duration and averaged 9.3 days, while patients with subgenotype IB - 7.3 days, subgenotype IIIA - 7.7 days. Analyzing the data on vaccination, it was found that mostly all were not vaccinated or had an unknown vaccination status. CONCLUSIONS: All of this has led to the conclusion that the application of molecular biological methods of the HAV and a careful analysis of epidemiological data can help to better understand the ways of spreading the infection, investigate local outbreaks, detect cases of imported infection and track the recirculation of the virus.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2012) Tolmane, Ieva; Rozentāle, Baiba; Sīmanis, Raimonds
    Promocijas darba tēma. Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Ievads. Hronisks C vīrushepatīts tā izplatības un klīniskās norises dēļ ir kļuvis par vienu no aktuālākajām infekcijas slimībām pasaulē. Šobrīd inficēto skaits pasaulē ir aptuveni 170 miljoni [1, 2], dažādos avotos dati svārstās no 130 – 210 miljoniem [3, 4, 5], bet Eiropā pārsniedz 9 miljonus [6]. Hroniska C vīrushepatīta izplatība Latvijā ir relatīvi augsta. Antivielu prevalence ir 2,4%, HCV-RNS prevalence 1,7% [7], tas nozīmē, ka Latvijā varētu būt gandrīz 40 tūkstoši hroniska C hepatīta pacientu. Neārstējot C hepatītu, ~20% pacientu slimība lēni progresē, veidojas aknu ciroze, kas var dekompensēties, kā arī attīstīties hepatocelulāra karcinoma [5]. Hroniska VHC progresēšanu var apturēt medikamentoza terapija. Visefektīvākā mūsdienās ir pegilētā interferona kombinācija ar ribavirīnu 24-48 nedēļas ilgi, tomēr tās efektivitāte nepārsniedz 63% [8, 9, 10, 5]. Hroniska VHC terapijas ilguma, blakņu un augsto izmaksu dēļ ļoti svarīgi noteikt faktorus, kas ietekmē ārstēšanas rezultātu. Līdz šim pētīti un zināmi vairāki iemesli, kas ietekmē hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu. Pirmkārt, tie ir paša pacienta faktori un blakus slimības – vecums, dzimums, rase, ģenētiskie faktori, aptaukošanās, insulīna rezistence, smēķēšana, alkohola lietošana, katra individuālā organisma reakcija, izstrādājot neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu, līdz ar to, mazinot tā efektivitāti [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21], otrkārt, vīrusa faktori – genotips, vīrusa slodze [5, 22], treškārt, slimības stadija terapijas uzsākšanas brīdī – taukainā hepatoze, fibrozes pakāpe, iekaisuma aktivitāte, ciroze [23, 24]. Tāpēc svarīgi ir noteikt, apkopot un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai maksimāli novērstu negatīvo ietekmi jau pirms terapijas uzsākšanas un uzlabotu ārstēšanas rezultātus. Savukārt pacientiem, kuriem terapija bijusi neefektīva, būtu svarīgi mazināt negatīvos faktorus pirms atkārtota terapijas kursa uzsākšanas. Mērķis. Noteikt un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai prognozētu izārstēšanās iespēju. Metodes. Pētījumā iekļauti 299 hroniska C vīrushepatīta pacienti, kuri novērojās Latvijas Infektoloģijas centrā un plānoja uzsākt ārstēšanu no 2009. līdz 2011.gadam. Diagnoze apstiprināta, veicot HCV-RNS testu ar PĶR metodi. Visi pacienti bija baltās rases indivīdi, viņu vidējais vecums 38 gadi, vīrieši 165 (55%), sievietes 134 (45%). Šī pētījuma ietvaros 223 (74%) pacienti ārstēšanā saņēma pegilēto interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā, 71 (23,7%) pacients saņēma pegilēto interferonu alfa 2b 1,5 μg/kg/nedēļā kombinācijā ar ribavirīnu 800 – 1200 mg/dienā, 2 pacienti saņēma interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā monoterapijā, 1 pacients saņēma cilvēka leikocītu interferonu alfa jeb multiferonu kombinācijā ar ribavirīnu, 2 pacienti neuzsāka C hepatīta terapiju. Visi pacienti, kuri pabeidza ārstēšanās kursu (n=264), sadalīti 2 grupās saistībā ar terapijas rezultātu – izārstētie (atbrīvojušies no C hepatīta vīrusa) un neizārstētie (pēc terapijas pārtraukšanas vīruss joprojām nosakāms pacienta asinīs). Abu grupu pacientiem veikti dažādi izmeklējumi (noteikti pacienta faktori, vīrusa faktori, slimības stadija), lai noteiktu C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus. Pētījums veikts Latvijas Infektoloģijas centrā no 2008. līdz 2012.gadam. Atzinumu pētījuma veikšanai ir devusi Neatkarīgā zāļu un farmaceitisko produktu izpētes Ētikas Komiteja, un tas ir veikts, saskaņā ar Helsinku deklarāciju un citiem atbilstošiem starptautiskiem un Latvijas Republikas likumiem. Pirms iekļaušanas pētījumā tā dalībnieki deva rakstisku informētas personas piekrišanu. Datu statistiskā apstrāde tika veikta, izmantojot datorprogrammas SPSS v.15.0 un Microsoft Office Excel v.11. Hroniska VHC izārstēšanās prognozes modelis izveidots, lietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Rezultāti. No visiem pētījumā iekļautajiem un ārstētajiem pacientiem izārstējušies 53% (n=140), nav izārstējušies 47% (n=124) pacientu. Gados jaunāki pacienti izārstējas biežāk (58,6%, n=112), salīdzinot ar gados vecākiem pacientiem (38,9%, n=28). Izārstēto grupā pacientiem bija zemāks vidējais ķermeņa svars – vidēji 76,8 (±14,1) kg, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 83,5 (±16,6) kg, p= 0,005. Izārstēto pacientu grupā novērots zemāks ĶMI, vidēji 25,09 (±4,13) kg/m2, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 27,25 (±4,54) kg/m2, p=0,002. Neizārstēto grupā vidējā GGT aktivitāte bija augstāka (Me = 63,5 V/l), salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu (Me = 36,0 V/l), p=0,000. Vidējais insulīna līmenis neizārstēto grupā bija augstāks – Me=11,0 μIU/ml, salīdzinot ar vidējo insulīna līmeni izārstēto pacientu grupā Me=8,3 μIU/ml, p=0,026. Atšķirības starp grupām novērotas, salīdzinot vidējos insulīna rezistences rādītājus. Neizārstēto pacientu grupā IR HOMA bija 2,51, bet izārstēto grupā – 1,78, p=0,031. Izārstēto grupā vidējais HAI indekss bija 6,38, neizārstēto grupā – 7,11, p=0,038. Neizārstēto pacientu grupā biežāk – 11 pacientiem (9,7% gadījumu) konstatēja hemosiderīna klātbūtni aknu audos, salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu kur to novēroja tikai 2 pacientiem (1,6% gadījumu), p=0,008. Neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu tika konstatētas 5% pacientu abās grupās. Ar HCV 2. vai 3.genotipu pacienti izārstējās biežāk – līdz 82% (n=65), salīdzinot ar HCV 1.genotipu, kas izārstējās vidēji 40,5% gadījumu (n=75). Biežāk izārstējās pacienti ar IL 28B CC genotipu – 89,7% (n=35), salīdzinot ar ne-CC genotipa apakšgrupu, kur izārstējās 59,8% pacientu (n=52), p=0,001. Balstoties uz 3 nozīmīgākajiem ārstēšanu ietekmējošiem faktoriem (HCV genotips, ĶMI un HAI), šajā promocijas darbā izstrādāts C hepatīta izārstēšanās prognozes modelis, pielietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās iespēja katram konkrētam pacientam prognozējama pēc vienādojuma: p=1/(1+e-z), kur z = ĶMI × (-0,126) + HCV genotips × 2,377 + HAI indekss × (-0,191) + 2,502. HCV genotips: 1.genotips – 1; 2., 3.genotips – 2. Izmantojot šo modeli, izārstēšanās prognoze aprēķināma ar 78,7% precizitāti. Secinājumi. Pacienta vecums, svars, ĶMI, GGT aktivitāte, insulīna līmenis, insulīna rezistence, hemosiderīna klātbūtne aknu audos, IL 28B gēna polimorfisms, HCV genotips, fibrozes pakāpe un HAI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošie faktori. Pacienta svars un ĶMI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējoši faktori, kurus, iespējams, varētu koriģēt pirms terapijas uzsākšanas, lai uzlabotu terapijas rezultātu. Izmantojot hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās prognozes modeli, iespējams paredzēt izārstēšanās iespēju.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Promocijas darbs
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2012) Tolmane, Ieva; Rozentāle, Baiba; Sīmanis, Raimonds
    Promocijas darba tēma. Hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošo faktoru izpēte. Ievads. Hronisks C vīrushepatīts tā izplatības un klīniskās norises dēļ ir kļuvis par vienu no aktuālākajām infekcijas slimībām pasaulē. Šobrīd inficēto skaits pasaulē ir aptuveni 170 miljoni [1, 2], dažādos avotos dati svārstās no 130 – 210 miljoniem [3, 4, 5], bet Eiropā pārsniedz 9 miljonus [6]. Hroniska C vīrushepatīta izplatība Latvijā ir relatīvi augsta. Antivielu prevalence ir 2,4%, HCV-RNS prevalence 1,7% [7], tas nozīmē, ka Latvijā varētu būt gandrīz 40 tūkstoši hroniska C hepatīta pacientu. Neārstējot C hepatītu, ~20% pacientu slimība lēni progresē, veidojas aknu ciroze, kas var dekompensēties, kā arī attīstīties hepatocelulāra karcinoma [5]. Hroniska VHC progresēšanu var apturēt medikamentoza terapija. Visefektīvākā mūsdienās ir pegilētā interferona kombinācija ar ribavirīnu 24-48 nedēļas ilgi, tomēr tās efektivitāte nepārsniedz 63% [8, 9, 10, 5]. Hroniska VHC terapijas ilguma, blakņu un augsto izmaksu dēļ ļoti svarīgi noteikt faktorus, kas ietekmē ārstēšanas rezultātu. Līdz šim pētīti un zināmi vairāki iemesli, kas ietekmē hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu. Pirmkārt, tie ir paša pacienta faktori un blakus slimības – vecums, dzimums, rase, ģenētiskie faktori, aptaukošanās, insulīna rezistence, smēķēšana, alkohola lietošana, katra individuālā organisma reakcija, izstrādājot neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu, līdz ar to, mazinot tā efektivitāti [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21], otrkārt, vīrusa faktori – genotips, vīrusa slodze [5, 22], treškārt, slimības stadija terapijas uzsākšanas brīdī – taukainā hepatoze, fibrozes pakāpe, iekaisuma aktivitāte, ciroze [23, 24]. Tāpēc svarīgi ir noteikt, apkopot un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai maksimāli novērstu negatīvo ietekmi jau pirms terapijas uzsākšanas un uzlabotu ārstēšanas rezultātus. Savukārt pacientiem, kuriem terapija bijusi neefektīva, būtu svarīgi mazināt negatīvos faktorus pirms atkārtota terapijas kursa uzsākšanas. Mērķis. Noteikt un analizēt hroniska C vīrushepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus, lai prognozētu izārstēšanās iespēju. Metodes. Pētījumā iekļauti 299 hroniska C vīrushepatīta pacienti, kuri novērojās Latvijas Infektoloģijas centrā un plānoja uzsākt ārstēšanu no 2009. līdz 2011.gadam. Diagnoze apstiprināta, veicot HCV-RNS testu ar PĶR metodi. Visi pacienti bija baltās rases indivīdi, viņu vidējais vecums 38 gadi, vīrieši 165 (55%), sievietes 134 (45%). Šī pētījuma ietvaros 223 (74%) pacienti ārstēšanā saņēma pegilēto interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā, 71 (23,7%) pacients saņēma pegilēto interferonu alfa 2b 1,5 μg/kg/nedēļā kombinācijā ar ribavirīnu 800 – 1200 mg/dienā, 2 pacienti saņēma interferonu alfa 2a 180 μg/nedēļā monoterapijā, 1 pacients saņēma cilvēka leikocītu interferonu alfa jeb multiferonu kombinācijā ar ribavirīnu, 2 pacienti neuzsāka C hepatīta terapiju. Visi pacienti, kuri pabeidza ārstēšanās kursu (n=264), sadalīti 2 grupās saistībā ar terapijas rezultātu – izārstētie (atbrīvojušies no C hepatīta vīrusa) un neizārstētie (pēc terapijas pārtraukšanas vīruss joprojām nosakāms pacienta asinīs). Abu grupu pacientiem veikti dažādi izmeklējumi (noteikti pacienta faktori, vīrusa faktori, slimības stadija), lai noteiktu C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošos faktorus. Pētījums veikts Latvijas Infektoloģijas centrā no 2008. līdz 2012.gadam. Atzinumu pētījuma veikšanai ir devusi Neatkarīgā zāļu un farmaceitisko produktu izpētes Ētikas Komiteja, un tas ir veikts, saskaņā ar Helsinku deklarāciju un citiem atbilstošiem starptautiskiem un Latvijas Republikas likumiem. Pirms iekļaušanas pētījumā tā dalībnieki deva rakstisku informētas personas piekrišanu. Datu statistiskā apstrāde tika veikta, izmantojot datorprogrammas SPSS v.15.0 un Microsoft Office Excel v.11. Hroniska VHC izārstēšanās prognozes modelis izveidots, lietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Rezultāti. No visiem pētījumā iekļautajiem un ārstētajiem pacientiem izārstējušies 53% (n=140), nav izārstējušies 47% (n=124) pacientu. Gados jaunāki pacienti izārstējas biežāk (58,6%, n=112), salīdzinot ar gados vecākiem pacientiem (38,9%, n=28). Izārstēto grupā pacientiem bija zemāks vidējais ķermeņa svars – vidēji 76,8 (±14,1) kg, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 83,5 (±16,6) kg, p= 0,005. Izārstēto pacientu grupā novērots zemāks ĶMI, vidēji 25,09 (±4,13) kg/m2, salīdzinot ar neizārstēto pacientu grupu, kur tas ir vidēji 27,25 (±4,54) kg/m2, p=0,002. Neizārstēto grupā vidējā GGT aktivitāte bija augstāka (Me = 63,5 V/l), salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu (Me = 36,0 V/l), p=0,000. Vidējais insulīna līmenis neizārstēto grupā bija augstāks – Me=11,0 μIU/ml, salīdzinot ar vidējo insulīna līmeni izārstēto pacientu grupā Me=8,3 μIU/ml, p=0,026. Atšķirības starp grupām novērotas, salīdzinot vidējos insulīna rezistences rādītājus. Neizārstēto pacientu grupā IR HOMA bija 2,51, bet izārstēto grupā – 1,78, p=0,031. Izārstēto grupā vidējais HAI indekss bija 6,38, neizārstēto grupā – 7,11, p=0,038. Neizārstēto pacientu grupā biežāk – 11 pacientiem (9,7% gadījumu) konstatēja hemosiderīna klātbūtni aknu audos, salīdzinot ar izārstēto pacientu grupu kur to novēroja tikai 2 pacientiem (1,6% gadījumu), p=0,008. Neitralizējošās antivielas pret alfa interferonu tika konstatētas 5% pacientu abās grupās. Ar HCV 2. vai 3.genotipu pacienti izārstējās biežāk – līdz 82% (n=65), salīdzinot ar HCV 1.genotipu, kas izārstējās vidēji 40,5% gadījumu (n=75). Biežāk izārstējās pacienti ar IL 28B CC genotipu – 89,7% (n=35), salīdzinot ar ne-CC genotipa apakšgrupu, kur izārstējās 59,8% pacientu (n=52), p=0,001. Balstoties uz 3 nozīmīgākajiem ārstēšanu ietekmējošiem faktoriem (HCV genotips, ĶMI un HAI), šajā promocijas darbā izstrādāts C hepatīta izārstēšanās prognozes modelis, pielietojot binārās loģistiskās regresijas metodi. Hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās iespēja katram konkrētam pacientam prognozējama pēc vienādojuma: p=1/(1+e-z), kur z = ĶMI × (-0,126) + HCV genotips × 2,377 + HAI indekss × (-0,191) + 2,502. HCV genotips: 1.genotips – 1; 2., 3.genotips – 2. Izmantojot šo modeli, izārstēšanās prognoze aprēķināma ar 78,7% precizitāti. Secinājumi. Pacienta vecums, svars, ĶMI, GGT aktivitāte, insulīna līmenis, insulīna rezistence, hemosiderīna klātbūtne aknu audos, IL 28B gēna polimorfisms, HCV genotips, fibrozes pakāpe un HAI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējošie faktori. Pacienta svars un ĶMI ir hroniska C hepatīta ārstēšanas rezultātu ietekmējoši faktori, kurus, iespējams, varētu koriģēt pirms terapijas uzsākšanas, lai uzlabotu terapijas rezultātu. Izmantojot hroniska C vīrushepatīta izārstēšanās prognozes modeli, iespējams paredzēt izārstēšanās iespēju.
  • No Thumbnail Available
    Item
    The prevalence of viral hepatitis C in Latvia : A population-based study
    (2011) Tolmane, Ieva; Rozentale, Baiba; Keiss, Jazeps; Arsa, Frida; Brigis, Girts; Zvaigzne, Aivars; Rīga Stradiņš University; Department of Infectology; Department of Public Health and Epidemiology
    Background and Objective: Chronic viral hepatitis C (VHC) is one of the most discussed infectious diseases worldwide. The number of infected persons worldwide is approximately 170 million, and in Europe, it exceeds 9 million. The aim of this study was to determine the prevalence of antibodies to hepatitis C virus (anti- HCV prevalence) and prevalence of HCV viremia (HCV-RNA prevalence) in Latvia. Material and Methods: A multistage randomized selection was used. A total of 42 primary care physicians (PCPs) were randomly selected from the register of PCPs from different regions of Latvia. From each PCP register, 60 subjects were selected (1651 individuals in total) and invited for the anti-HCV test with a screening method (ELISA). In case of positive results, antibodies were confirmed by the Western blot test, and all these subjects were tested for HCV-RNA by polymerase chain reaction. Results: Of the 1459 subjects tested, 57 were positive for anti-HCV (3.9%; 95% CI 3% to 5%); 35 of them were positive for anti-HCV with a confirmatory test (2.4%; 95% CI, 1.7% to 3.3%): 19 men and 16 women (3.8% and 1.7%, respectively; P=0.011). The results of HCV RNA test were positive in 25 subjects (1.7%; 95% CI, 1.2% to 2.5%): 15 men and 10 women (3% and 1% respectively, P=0.019). Conclusions: The prevalence of anti-HCV and HCV-RNA in Latvia was found to be 2.4% and 1.7%, respectively. The prevalence of anti-HCV and HCV-RNA was higher in men than women.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Study of Factors Influencing Chronic Viral Hepatitis C Treatment Results. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2012) Tolmane, Ieva; Rozentāle, Baiba; Sīmanis, Raimonds
    The theme of promotional thesis. Study of factors influencing chronic viral hepatitis C treatment results. Background. Due to its distribution and clinical course, chronic viral hepatitis C has become one of the most common infectious diseases in the world. At present the number of the infected in the world is about 170 million [1, 2], but in Europe it exceeds 9 million [6]. The incidence of chronic viral hepatitis C in Latvia is relatively high. The antibody prevalence is 2.4%, HCV-RNS prevalence is 1.7% [7], and it means that in Latvia there might be almost 40 000 chronic hepatitis C patients. If not treated, about 20% of patients are known to develop liver cirrhosis within 10-20 years and hepatocellular carcinoma [5]. The progression of the chronic viral hepatitis C can be stopped with medical treatment. The combination of pegylated interferon and ribavirin for 24 to 48 weeks is the most effective regimen nowadays; nevertheless, SVR can be achieved not more than in 63% of patients [5, 8, 9, 10]. Due to length, side effects and relatively high expenses of the treatment of chronic viral hepatitis C, it is crucial to identify the factors influencing therapy results. Various factors are known to determine and affect the outcome of treatment. First of all, these are the patient’s own factors and co-morbidities – age, sex, race, genetic factors, obesity, insulin resistance, smoking, alcohol consumption, each individual’s body reaction by developing neutralizing antibodies against alpha interferon, consequently, reducing its effectiveness [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21], secondly, viral factors – genotype, viral load [5, 22], thirdly, morphological changes before the therapy – fatty liver, degree of fibrosis, activity of inflammation, cirrhosis [23, 24]. It is, therefore, important to find any factor influencing the treatment result and to correct it, as far as possible, prior to starting the therapy, in order to achieve maximum good therapeutic result. Aim. To determine and analyze the factors influencing chronic viral hepatitis C treatment result in order to predict SVR. Methods. 299 chronic viral hepatitis C patients were included in the study, who had attended LIC out-patient department in the period from 2009 till 2011. The diagnosis of chronic VHC was confirmed performing HCV-RNA test by PCR method. All patients were white race individuals, their mean age was 38 years, males – 165 (55%), females – 134 (45%). Within this study 223 (74%) patients received pegylated interferon alpha 2a 180 μg/week, 71 (23.7%) patients received pegylated interferon alpha 2b 1.5 μg/kg/week in combination with ribavirin 800 – 1200 mg/day, 2 patients received interferon alpha 2a 180 μg/week in monotherapy, 1 patient received multiferon in combination with ribavirin, 2 patients did not undertake hepatitis C therapy. All patients who completed the treatment course (n=264) were divided into 2 groups regarding therapy result – responders (achieved SVR) and nonresponders (have not achieved SVR). In order to make the analysis of the factors influencing results of chronic VHC treatment, there were different factors analyzed for the patients of both groups (patient’s factors, viral factors, morphological changes). The research was confirmed by The Independent Ethics Committee for clinical investigation of drugs and pharmaceutical products, and the work was done in accordance with the international and LR laws and Helsinki declaration. Before undertaking the study, each patient gave a written consent for the participation in the study. The data statistical processing was done using the computer programs SPSS v.15.0, MelCalc v12.0 and Microsoft Office Excel v.11. Binary logistic regression was used to develop the model for chronic VHC treatment result prognosis. Results. From all the included and treated chronic hepatitis C patients in the study –responders are 140 (53%), nonresponders – 124 (47%). Patients of younger age (under 45 years) responded to therapy more often (58.6%, n=112), comparing to much older patients (over 46 years) (responded – 38.9%, n=28). In the group of responders there was diagnosed a lower body weight, on average 76.8 (±14.1) kg, in comparison to a nonresponders group, where it was on average 83.5 (±16.6) kg, p=0.005. In responders group there was observed a lower BMI, on average 25.09 (±4.13) kg/m2 in comparison to nonresponders group where it is on average 27.25 (±4.54) kg/m2, p=0.002. In the nonresponders group the mean GGT activity was higher (Me = 63.5 U/l) in comparison to the responders group (Me = 36.0 U/l), p=0.000. The mean insulin level in nonresponders group was higher – Me=11.0 μIU/ml, in comparison to the mean insulin level in the responders group Me=8.3 μIU/ml, p=0.026. The differences between the groups were observed comparing the mean insulin resistance parameters. In the nonresponders group IR HOMA was 2.51, but in the responders group – 1.78, p=0.031. In the responders group the mean HAI index was 6.38, in the nonresponders group – 7.11, p=0.038. In the nonresponders group more often – 11 patients (9.7% cases) were diagnosed hemosiderin in the liver tissues in comparison to the responders group were it was observed only in 2 patients (1.6% cases), p=0.008. Positive neutralizing antibodies to alpha interferon were found in 5% of patients in both groups. Patients with HCV 2nd or 3rd genotype responded more often to therapy – 82.3% (65 patients), comparing to the 1st genotype patients who responded rarer to therapy – 40.5% (75 patients), p=0.000. Patients with IL 28B gene CC genotype achieved SVR in 89.7% (n=35), but patients with non-CC genotype achieved SVR in 59.8% (n=52), p=0.001. On the basis of 3 significant factors influencing the treatment result (HCV genotype, BMI and HAI), the model to predict the possibility to respond to therapy was developed, using binary logistic regression. The possibility to achieve SVR can be predicted for every patient by equation: p=1/(1+e-z), z = BMI × (-0.126) + HCV genotype × 2.377 + HAI index × (-0.191) + 2.502. HCV genotype: 1st genotype – 1, 2nd or 3rd genotype – 2. Using this model, prognosis for response to therapy can be calculated by 78.7% precision. Conclusions. The patient’s age, body weight, BMI, GGT activity, level of insulin, insulin resistance, hemosiderosis, IL 28B gene polymorphism, HCV genotype, fibrosis stage and HAI are factors influencing treatment result of chronic viral hepatitis C. Body weight and BMI possibly can be corrected prior to starting the therapy, in order to achieve maximum good therapeutic result. It is possible to predict the treatment result of chronic viral hepatitis C, using developed predictive model.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Towards the Goal of Hepatitis C Elimination in Latvia — Using Patient Survey Results
    (2022-04) Tolmane, Ieva; Rozentāle, Baiba; Ažiņa, Inga; Ķūse, Velga; Jēruma, Agita; Jukšinska, Iveta; Kalniņa, Diāna; Sīmanis, Raimonds; Department of Public Health and Epidemiology; Department of Infectology; Statistics Unit
    The success of global strategies to eliminate hepatitis C as a public threat by 2030 depends on local country-wide activities of all involved stakeholders, the most important being general practitioners (GP) and the entire country population. The opinion of currently diagnosed patients can help stakeholders to plan further actions such as addressing new target groups. Our aim was to determine the experiences, opinions, and attitudes of viral hepatitis C (VHC) patients towards the hepatitis C virus (HCV) infection and corresponding healthcare services in Latvia. Questionnaires were distributed by nurses in hospitals of major cities in Latvia. The survey results highlighted the importance of the role of the general practitioner and time from diagnosis to specialist consultation. The majority of respondents were not aware of VHC symptoms, although they were informed about possible complications such as liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The major VHC patient pool was not composed of drug users, but people who never used narcotics, highlighting the importance to increase VHC awareness in other risk groups and in the general population. Consequently, targeted VHC screening programmes are essential tools in achieving elimination of HCV infection as a public threat in Latvia. The action plans should be updated regularly aiming to strengthening of the GP role and shortening time to consultation with a specialist.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Vilsona slimības klīnisko gaitu raksturojošie ģenētiskie faktori. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2020) Zariņa, Agnese; Tolmane, Ieva; Krūmiņa, Zita
    Vilsona slimība (VS) ir autosomāli recesīva vara vielmaiņas patoloģija ar prevalenci 1 : 30 000 Eiropā, kuru izraisa apmēram 800 dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā. VS klīniskās izpausmes ir ļoti dažādas, biežāk ietverot aknu bojājumu un neiroloģiskos simptomus. Vilsona slimība var izpausties jebkurā vecumā, lai gan lielākajā daļā gadījumu pirmie simptomi parādās vecumā no pieciem līdz 35 gadiem. Lai arī slimību izraisa dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā, turpinās pētījumi, lai izskaidrotu Vilsona slimības klīnisko izpausmju variabilitāti. Ir vairāki pētījumi par ATP7B gēna alēlisko variantu dažādo ietekmi uz olbaltumvielas ATP7B funkcijām. Tiek minēta arī citu gēnu iespējamā ietekme uz VS fenotipu. Kā VS klīnisko gaitu ietekmējošie gēni visbiežāk tiek minēti tie, kuru kodētās olbaltumvielas ir iesaistītas vara vielmaiņā, piem., ATOX1 un COMMD1 gēns, kā arī gēni, kuru patogēnie varianti var ietekmēt aknu šūnās esošo iekaisumu, piem., HFE gēns. VS diagnostika balstās uz 2001. gadā pieņemtajām diagnostikas vadlīnijām, kur viens no galvenajiem diagnostiskajiem kritērijiem ir samazināts ceruloplazmīna līmenis asinīs. Šo izmaiņu var radīt arī citi iemesli, piem., alēliskie varianti CP gēnā, kas kodē ceruloplazmīnu. Šī pētījuma mēŗkis bija izpētīt Vilsona slimības ģenētiskos faktorus, raksturojot slimību izraisošo alēlisko variantu spektru un biežumu Latvijā, to korelāciju ar slimības klīniskajām izpausmēm, kā arī identificēt citus iespējamos Vilsona slimību ietekmējošos ģenētiskos faktorus. Promocijas darba ietvaros analizēti sešdesmit četri neradnieciski indivīdi, kuriem klīniski un / vai molekulāri bija apstiprināta Vilsona slimība. Vilsona slimības prevalence jaundzimšo kohortās Latvijā tika noteikta kā apmēram 1 : 21 800 dzīvi dzimušajiem. Izmantojot ATP7B gēna tiešo sekvenēšanu un PCR-BiPASA metodi, ATP7B gēna patogēnie alēliskie varianti tika atrasti 83,59 % alēļu starp Latvijas VS pacientiem, no kuriem biežākais bija c.3207C>A (p.His1069Gln). ATP7B, ATOX1, COMMD1 un HFE gēna alēlisko variantu ietekme uz VS fenotipu netika pierādīta. Pētījumā tika atrasta CP gēna rs66508328 varianta AA un rs11708215 varianta GG genotipa saistība ar VS neiroloģiskajām izpausmēm pacientiem ar molekulāri neapstiprinātu genotipu ATP7B gēnā.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Vilsona slimības klīnisko gaitu raksturojošie ģenētiskie faktori. Promocijas darbs
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2020) Zariņa, Agnese; Tolmane, Ieva; Krūmiņa, Zita
    Vilsona slimība (VS) ir autosomāli recesīva vara vielmaiņas patoloģija ar prevalenci 1 : 30 000 Eiropā, kuru izraisa apmēram 800 dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā. VS klīniskās izpausmes ir ļoti dažādas, biežāk ietverot aknu bojājumu un neiroloģiskos simptomus. Vilsona slimība var izpausties jebkurā vecumā, lai gan lielākajā daļā gadījumu pirmie simptomi parādās vecumā no pieciem līdz 35 gadiem. Lai arī slimību izraisa dažādi alēliskie varianti ATP7B gēnā, turpinās pētījumi, lai izskaidrotu Vilsona slimības klīnisko izpausmju variabilitāti. Ir vairāki pētījumi par ATP7B gēna alēlisko variantu dažādo ietekmi uz olbaltumvielas ATP7B funkcijām. Tiek minēta arī citu gēnu iespējamā ietekme uz VS fenotipu. Kā VS klīnisko gaitu ietekmējošie gēni visbiežāk tiek minēti tie, kuru kodētās olbaltumvielas ir iesaistītas vara vielmaiņā, piem., ATOX1 un COMMD1 gēns, kā arī gēni, kuru patogēnie varianti var ietekmēt aknu šūnās esošo iekaisumu, piem., HFE gēns. VS diagnostika balstās uz 2001. gadā pieņemtajām diagnostikas vadlīnijām, kur viens no galvenajiem diagnostiskajiem kritērijiem ir samazināts ceruloplazmīna līmenis asinīs. Šo izmaiņu var radīt arī citi iemesli, piem., alēliskie varianti CP gēnā, kas kodē ceruloplazmīnu. Šī pētījuma mēŗkis bija izpētīt Vilsona slimības ģenētiskos faktorus, raksturojot slimību izraisošo alēlisko variantu spektru un biežumu Latvijā, to korelāciju ar slimības klīniskajām izpausmēm, kā arī identificēt citus iespējamos Vilsona slimību ietekmējošos ģenētiskos faktorus. Promocijas darba ietvaros analizēti sešdesmit četri neradnieciski indivīdi, kuriem klīniski un / vai molekulāri bija apstiprināta Vilsona slimība. Vilsona slimības prevalence jaundzimšo kohortās Latvijā tika noteikta kā apmēram 1 : 21 800 dzīvi dzimušajiem. Izmantojot ATP7B gēna tiešo sekvenēšanu un PCR-BiPASA metodi, ATP7B gēna patogēnie alēliskie varianti tika atrasti 83,59 % alēļu starp Latvijas VS pacientiem, no kuriem biežākais bija c.3207C>A (p.His1069Gln). ATP7B, ATOX1, COMMD1 un HFE gēna alēlisko variantu ietekme uz VS fenotipu netika pierādīta. Pētījumā tika atrasta CP gēna rs66508328 varianta AA un rs11708215 varianta GG genotipa saistība ar VS neiroloģiskajām izpausmēm pacientiem ar molekulāri neapstiprinātu genotipu ATP7B gēnā.