Browsing by Author "Miklaševičs, Edvīns"

Now showing 1 - 20 of 32
  • No Thumbnail Available
    Item
    Allelic variants of breast cancer susceptibility genes PALB2 and RECQL in the Latvian population
    (2019) Hilz, Philip; Heinrihsone, Reičela; Paetzold, Lukas Alexander; Qi, QI; Trofimovičs, Genadijs; Gailīte, Linda; Irmejs, Arvīds; Gardovskis, Jānis; Miklaševičs, Edvīns; Daneberga, Zanda; Onkoloģijas institūts; Department of Surgery; Scientific Laboratory of Molecular Genetics
  • No Thumbnail Available
    Item
    Clinical characterisation of rota virus infection associated with most commonly circulating genotypes in children hospitalised in children's university hospital : A cross-sectional study in Latvia
    (2019) Laizane, Gunta; Ķīvīte-Urtāne, Anda; Grope, Ilze; Smane, Liene; Miklaševičs, Edvīns; Ozoliņa, Laura; Gardovska, Dace; Department of Paediatrics; Department of Public Health and Epidemiology; Department of Biology and Microbiology; Onkoloģijas institūts
    In developed and developing countries, most cases of acute gastroenteritis in children are caused by viruses, and rotaviruses are known as the leading cause. The aim of our study was to estimate the main circulating serotypes of rotavirus before the introduction of routine immunisation in Latvia, and to search for their possible correlation with clinical symptoms and circulating genotypes. A cross-sectional study was carried out among children who had been hospitalised in the Children's Clinical University Hospital from April 2013 to December 2015. Genotyping was done for 462 stool samples. Among G/P combinations, the most predominant genotypes were G4P[8] (61.3%), G9P[8] (12.4%) and G2P[4] (10.0%) in children of age < 5 years, G4P[8] (45.5%), G2P[4] (18.2%), G9P[8], G3P[8], and G1P[8] (9.1%) in children of age > 5 years. There was a statistically significant correlation (p < 0.05) between clinical signs (vomiting, dehydration, chronic diseases) and G1P[8] and G8P[8] genotypes. Infants infected with genotype G4P[4] had a statistically significant negative correlation with severity of acute gastroenteritis episodes (p < 0.05). We detected nine different rotavirus G genotypes, and two different P genotypes. G4P[8], G9P[8], and G2P[8] were predominant. We observed correlation between the dominant genotypes and clinical manifestations of rotavirus infection.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Clostridium difficile Clinical and Molecular Epidemiology in Latvia. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2011) Aksenoka, Karīna; Gardovska, Dace; Miklaševičs, Edvīns
  • No Thumbnail Available
    Item
    Clostridium difficile klīniskā un molekulārā epidemioloģija Latvijā. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2011) Aksenoka, Karīna; Gardovska, Dace; Miklaševičs, Edvīns
  • No Thumbnail Available
    Item
    Clostridium difficile klīniskā un molekulārā epidemioloģija Latvijā. Promocijas darbs
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2011) Aksenoka, Karīna; Gardovska, Dace; Miklaševičs, Edvīns
  • No Thumbnail Available
    Item
    The dynamic changes of dominant clones of Staphylococcus aureus causing bloodstream infections in the European region : Results of a second structured survey
    (2014-12-11) ESCMID Study Group on Molecular Epidemiological Markers; Miklaševičs, Edvīns
    Staphylococcus aureus is one of the most important human pathogens and meticillin-resistant S. aureus (MRSA) presents a major cause of healthcare- and community-acquired infections. This study investigated the spatial and temporal changes of S. aureus causing bacteraemia in Europe over a five-year interval and explored the possibility of integrating pathogen-based typing data with epidemiological and clinical information at a European level. Between January 2011 and July 2011, 350 laboratories serving 453 hospitals in 25 countries collected 3,753 isolates (meticillin-sensitive S. aureus (MSSA) and MRSA) from patients with S. aureus bloodstream infections. All isolates were sent to the national staphylococcal reference laboratories and characterised by quality-controlled spa typing. Data were uploaded to an interactive web-based mapping tool. A wide geographical distribution of spa types was found, with some prevalent in all European countries. MSSA was more diverse than MRSA. MRSA differed considerably between countries with major international clones expanding or receding when compared to a 2006 survey. We provide evidence that a network approach of decentralised typing and visualisation of aggregated data using an interactive mapping tool can provide important information on the dynamics of S. aureus populations such as early signalling of emerging strains, cross-border spread and importation by travel.
  • No Thumbnail Available
    Item
    A framework for validating AI in precision medicine : considerations from the European ITFoC consortium
    (2021-10-02) Tsopra, Rosy; Fernandez, Xose; Luchinat, Claudio; Alberghina, Lilia; Lehrach, Hans; Vanoni, Marco; Dreher, Felix; Sezerman, O Ugur Sezerman; Cuggia, Marc; de Tayrac, Marie; Miklaševičs, Edvīns; Itu, Lucian Mihai; Geanta , Marius; Ogilvie, Lesley; Godey, Florence; Boldisor, Cristian Nicolae; Campillo-Gimenez , Boris; Cioroboiu, Cosmina; Ciusdel, Costin Florian; Coman , Simona; Cubelos, Oliver Hijano; Itu, Alina; Lange, Bodo; Le Gallo, Matthieu; Lespagnol, Alexandra; Mauri , Giancarlo; Soykam, H Okan; Rance , Bastien; Turano, Paola; Tenori, Leonardo; Vignoli, Alessia; Wierling , Christoph; Benhabiles, Nora; Burgun, Anita; Onkoloģijas institūts
    Background Artificial intelligence (AI) has the potential to transform our healthcare systems significantly. New AI technologies based on machine learning approaches should play a key role in clinical decision-making in the future. However, their implementation in health care settings remains limited, mostly due to a lack of robust validation procedures. There is a need to develop reliable assessment frameworks for the clinical validation of AI. We present here an approach for assessing AI for predicting treatment response in triple-negative breast cancer (TNBC), using real-world data and molecular -omics data from clinical data warehouses and biobanks. Methods The European “ITFoC (Information Technology for the Future Of Cancer)” consortium designed a framework for the clinical validation of AI technologies for predicting treatment response in oncology. Results This framework is based on seven key steps specifying: (1) the intended use of AI, (2) the target population, (3) the timing of AI evaluation, (4) the datasets used for evaluation, (5) the procedures used for ensuring data safety (including data quality, privacy and security), (6) the metrics used for measuring performance, and (7) the procedures used to ensure that the AI is explainable. This framework forms the basis of a validation platform that we are building for the “ITFoC Challenge”. This community-wide competition will make it possible to assess and compare AI algorithms for predicting the response to TNBC treatments with external real-world datasets. Conclusions The predictive performance and safety of AI technologies must be assessed in a robust, unbiased and transparent manner before their implementation in healthcare settings. We believe that the consideration of the ITFoC consortium will contribute to the safe transfer and implementation of AI in clinical settings, in the context of precision oncology and personalized care.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Ģenētisko faktoru, kas saistīti ar krūts vai olnīcu vēža risku, identificēšana BRCA1 patogēno variantu nesējās. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2024) Berga-Švītiņa, Egija; Miklaševičs, Edvīns; Vilne, Baiba
    Krūts vēzis (KV) ir visizplatītākais vēzis sieviešu vidū visā pasaulē, kā arī olnīcu vēzis (OV) ir nozīmīgs veselības aprūpes slogs, ieņemot astoto vietu incidences un mirstības rādītājos. Šo ļaundabīgo audzēju etioloģija iekļauj kompleksu mijiedarbību starp modificējamiem un nemodificējamiem riska faktoriem. Viens no šādiem riska faktoriem ir ģenētiskā predispozīcija, tai skaitā, BRCA1 gēna patogēnie varianti (PV), kas ievērojami palielina KV vai OV attīstības risku. Tomēr risks BRCA1 PV nesējās ir atšķirīgs, jo to ietekmē citi ģenētiskie faktori. Šīs disertācijas mērķis ir izpētīt ģenētiskos faktorus, kas ietekmē KV un OV attīstības risku sievietēs ar reģionam specifiskiem pārmantojamiem BRCA1 PV, kā arī izvērtēt poligēnā riska modeļa (angl. PRS) ietekmi uz individualizētu kopējo ģenētisko risku. Šajā disertācijā tika veikta genoma mēroga asociāciju analīze (angl. GWAS) 406 sievietēs ar pārmantojamu BRCA1 PV (c.4035del un c.5266dup) un KV vai OV salīdzinājumā ar sievietēm ar pārmantojamu BRCA1 PV bez audzēja diagnozes, kam sekoja statistiski nozīmīgi asociēto viena nukleotīda variantu (angl. SNV) funkcionālā anotācija. Tālāk tika pētīta nesen izveidoto genoma-mēroga PRS asociācija ar KV vai OV attīstības risku BRCA1 PV nesējās, kas tika pārbaudīta ar binomiālās loģistiskās regresijas modeli. KV pacientēs statistiski nozīmīgāk saistītais SNV bija rs2609813 (p = 2,33 × 10−7, izredžu attiecība (angl. OR) = 0,28), kas ir intronisks variants proteīnu kodējošā FAM107B gēnā (genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 10:14800320) un tiek prognozēts kā regulējošā reģiona variants. Otrs statistiski nozīmīgākais ar KV saistītais SNV bija rs4688094 (p = 7,76 × 10−7, OR = 0,38), kas atrodas garās nekodējošās RNS (angl. lncRNA) gēnā (genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 3:118003477) un nozīmīgākais ar OV saistītais SNV bija rs79732499 (p = 1,38 × 10−7, OR = 0,00031), kas atrodas genomiskajā pozīcijā (GRCh37) 20:3404208 un tiek prognozēts kā regulējošā reģiona variants enhanserī (angl. enhancer). Abi minētie varianti atrodas genoma nekodējošā daļā. Rezultāti liecina, ka atklātie varianti visticamāk ietekmē gēnu ekspresiju vai citus regulatorus procesus, nevis specifiski proteīna struktūru vai funkciju. Nelielās kohortas izmēra dēļ mūsu rezultāti nesasniedza genoma mēroga statistisko nozīmīgumu p = 5 × 10−8. Savukārt PRS aprēķinos atbilstošākais modelis bija BayesW PRS, ar kuru varēja efektīvi paredzēt indivīda KV risku (OR = 1.37; 95 % ticamības intervāls (angl. CI) = 1,03–1,81, p = 0,029 ar laukumu zem uztvērēja operatora līknes (angl. AUC) = 0,76). Vienlaicīgi neviens no izmantotajiem PRS nebija labs OV attīstības riska prognozētājs, kas liecina par nepieciešamību veikt padziļinātus pētījumus lielākā OV kohortā. Šī pētījuma rezultātus ir iespējams izmantot kā preliminārus datus plašākiem pētījumiem, un tie varētu veicināt individualizētu PRS izstrādi un pielietošanu sievietēs ar pārmantojamu BRCA1 PV. Iepriekš izstrādātais BayesW PRS ir efektīvs un palīdz novērtēt KV attīstības risku BRCA1 PV (c.4035del vai c.5266dup) nesējās. Šis modelis var veicināt precīzāku un savlaicīgāku pacienšu riska stratifikāciju un palīdzēt lēmumu pieņemšanā par KV ārstēšanas vai profilakses stratēģiju.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Identifying Genetic Factors Associated with Breast or Ovarian Cancer Risk in BRCA1 Pathogenic Variant Carriers. Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2024) Berga-Švītiņa, Egija; Miklaševičs, Edvīns; Vilne, Baiba
    Breast cancer (BC) is a most prevalent cancer among women globally and ovarian cancer (OC) is also a significant healthcare burden, ranking eighth in terms of incidence and mortality in females. The aetiology of these malignancies involves a complex interplay between modifiable and non-modifiable risk factors. Among these, genetic predisposition, particularly pathogenic variants (PVs) in BRCA1 gene, significantly elevate a risk of BC or OC development. However, BC and OC risk for germline BRCA1 PV carriers differ by individual and are affected by genetic factors. The aim of this study is to explore genetic factors that might modulate BC and OC risk and to assess the effect of polygenic risk score (PRS) to estimate the overall genetic risk of a women carrying region-specific germline BRCA1 PVs to develop BC or OC due to additional genetic variations. We performed a genome-wide association study (GWAS) in 406 female BRCA1 PV (c.4035del or c.5266dup) carriers, affected with BC or OC vs. unaffected individuals, followed by functional annotations of the most significantly associated single nucleotide variants (SNVs). Next, we investigated recently developed novel genome-wise PRS association with BC and OC risk in BRCA1 PV carriers. A binomial logistic regression model was applied to assess the association of PRS with BC or OC development risk. In BC patients, the most significantly associated SNV was rs2609813 (p = 2.33 × 10−7, odds ratio (OR) = 0.28) in FAM107B gene (genomic position (GRCh37) 10:14800320). The variant is intronic in the protein coding gene and predicted to be a regulatory region variant. The second most significant BC-associated SNV was rs4688094 (p = 7.76 × 10−7, OR = 0.38) in long non-coding RNA (lncRNA) gene (genomic position (GRCh37) 3:118003477) and the most significant OC-associated SNV was rs79732499 (p = 1.38 × 10−7, OR = 0.00031) located in genomic position (GRCh37) 20:3404208 and is predicted to be a regulatory region variant located in enhancer. Both variants are in the non-coding genome. This suggests that they may influence gene expression or other regulatory processes rather than directly altering protein structure or function. Due to the small sample size, our results did not reach a genome-wide significance of p = 5 × 10−8. Regarding PRS calculations, best-fitting BayesW PRS model could effectively predict the individual’s BC risk (OR = 1.37; 95 % confidence interval (CI) = 1.03–1.81, p = 0.029 with area under receiver-operator curve (AUC) = 0.76). At the same time, none of the applied PRS was a good predictor of OC development risk, suggesting the need for further investigation in larger OC cohort. The results of this study can be used as preliminary data for a more comprehensive study and might contribute to customised PRS development for BRCA1 PV carriers. Previously developed BayesW PRS model contributed to assessing the risk of developing BC for germline 4 BRCA1 PV (c.4035del or c.5266dup) carriers and may facilitate more precise and timelier patient stratification and decision-making to improve the current BC treatment or even prevention strategies.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Identifying Genetic Factors Associated with Breast or Ovarian Cancer Risk in BRCA1 Pathogenic Variant Carriers. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2024) Berga-Švītiņa, Egija; Miklaševičs, Edvīns; Vilne, Baiba
    Breast cancer (BC) is a most prevalent cancer among women globally and ovarian cancer (OC) is also a significant healthcare burden, ranking eighth in terms of incidence and mortality in females. The aetiology of these malignancies involves a complex interplay between modifiable and non-modifiable risk factors. Among these, genetic predisposition, particularly pathogenic variants (PVs) in BRCA1 gene, significantly elevate a risk of BC or OC development. However, BC and OC risk for germline BRCA1 PV carriers differ by individual and are affected by genetic factors. The aim of this study is to explore genetic factors that might modulate BC and OC risk and to assess the effect of polygenic risk score (PRS) to estimate the overall genetic risk of a women carrying region-specific germline BRCA1 PVs to develop BC or OC due to additional genetic variations. We performed a genome-wide association study (GWAS) in 406 female BRCA1 PV (c.4035del or c.5266dup) carriers, affected with BC or OC vs. unaffected individuals, followed by functional annotations of the most significantly associated single nucleotide variants (SNVs). Next, we investigated recently developed novel genome-wise PRS association with BC and OC risk in BRCA1 PV carriers. A binomial logistic regression model was applied to assess the association of PRS with BC or OC development risk. In BC patients, the most significantly associated SNV was rs2609813 (p = 2.33 × 10−7, odds ratio (OR) = 0.28) in FAM107B gene (genomic position (GRCh37) 10:14800320). The variant is intronic in the protein coding gene and predicted to be a regulatory region variant. The second most significant BC-associated SNV was rs4688094 (p = 7.76 × 10−7, OR = 0.38) in long non-coding RNA (lncRNA) gene (genomic position (GRCh37) 3:118003477) and the most significant OC-associated SNV was rs79732499 (p = 1.38 × 10−7, OR = 0.00031) located in genomic position (GRCh37) 20:3404208 and is predicted to be a regulatory region variant located in enhancer. Both variants are in the non-coding genome. This suggests that they may influence gene expression or other regulatory processes rather than directly altering protein structure or function. Due to the small sample size, our results did not reach a genome-wide significance of p = 5 × 10−8. Regarding PRS calculations, best-fitting BayesW PRS model could effectively predict the individual’s BC risk (OR = 1.37; 95 % confidence interval (CI) = 1.03–1.81, p = 0.029 with area under receiver-operator curve (AUC) = 0.76). At the same time, none of the applied PRS was a good predictor of OC development risk, suggesting the need for further investigation in larger OC cohort. The results of this study can be used as preliminary data for a more comprehensive study and might contribute to customised PRS development for BRCA1 PV carriers. Previously developed BayesW PRS model contributed to assessing the risk of developing BC for germline 4 BRCA1 PV (c.4035del or c.5266dup) carriers and may facilitate more precise and timelier patient stratification and decision-making to improve the current BC treatment or even prevention strategies.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Liquid Biopsy Based Bladder Cancer Diagnostic by Machine Learning
    (2025-02-18) Bitiņa-Barlote, Ērika; Bļizņuks, Dmitrijs; Silina, Sanda; Šatcs, Mihails; Vjaters, Egils; Lietuvietis, Vilnis; Nakazawa (Miklasevica), Miki; Plonis, Juris; Miklaševičs, Edvīns; Daneberga, Zanda; Gardovskis, Jānis; Institute of Oncology and Molecular Genetics; Department of Biology and Microbiology; Department of Surgery
    Background/Objectives: The timely diagnostics of bladder cancer is still a challenge in clinical settings. The reliability of conventional testing methods does not reach desirable accuracy and sensitivity, and it has an invasive nature. The present study examines the application of machine learning to improve bladder cancer diagnostics by integrating miRNA expression levels, demographic routine laboratory test results, and clinical data. We proposed that merging these datasets would enhance diagnostic accuracy. Methods: This study combined molecular biology methods for liquid biopsy, routine clinical data, and application of machine learning approach for the acquired data analysis. We evaluated urinary exosome miRNA expression data in combination with patient test results, as well as clinical and demographic data using three machine learning models: Random Forest, SVM, and XGBoost classifiers. Results: Based solely on miRNA data, the SVM model achieved an ROC curve area of 0.75. Patient analysis’ clinical and demographic data obtained ROC curve area of 0.80. Combining both data types enhanced performance, resulting in an F1 score of 0.79 and an ROC of 0.85. The feature importance analysis identified key predictors, including erythrocytes in urine, age, and several miRNAs. Conclusions: Our findings indicate the potential of a multi-modal approach to improve the accuracy of bladder cancer diagnosis in a non-invasive manner.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Metastatic Colorectal Cancer Clinical and Genetic Prognostic and Predictive Factors. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2020) Sīviņa, Elīna; Miklaševičs, Edvīns; Purkalne, Gunta
    Colorectal cancer is one of the most common cancer types in the world. Although the results of early colorectal cancer treatment have improved significantly in recent decades, no effective therapy is currently available for advanced or metastatic disease. From a genetic standpoint, colorectal cancer is not a single disease, but a heterogeneous group of malignancies arising within the colon. Prognosis of mCRC is determined by oncogenetic pathway, localization of the primary tumour, molecular genetics of cancer, microenvironment and tumour stroma, and host microbiome. The progress in clinical and molecular studies have determined mechanisms of development and progression of colorectal cancer, and also helped to define most effective treatment strategy for each patent to prolong survival. Aim of the study was to demonstrate that both the clinical factors and chromosomal aberrations can be used as a prognostic and predictive factors in patients with metastatic colorectal cancer. Methods. The promotion work consists of three separate studies. In the first study, clinical factors (age, year of diagnosis, type of chemotherapy and number of treatment lines, localization of metastases) and their impact on progression free survival (PFS) and overall survival (OS) were analysed. 220 mCRC patients who received chemotherapy between 2004 and 2016 in P.Stradins CUH Clinic of Oncology (PSCUH) were included in retrospective study. In the second, prospective study, the impact of clinical factors – such as neutropenia and duration of previous treatment – on progression free survival in 14 patients with refractory mCRC receiving trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) from April 2016 to January 2017 in PSCUH and RECUH/LOC were analysed. In the third, prospective study, impact of massive chromosomal fragmentation chromothripsis on progression free survival in 19 mCRC patients receiving first line FOLFOX chemotherapy in 2011–2012 were analysed. Results. The results of our study revealed that treatment strategy and survival of patients with unresectable mCRC is equal to data from published clinical studies. There was no significant difference in survival between synchronous and metachronous mCRC. Improved overall survival (OS) was observed in patients receiving more than one line of chemotherapy (HR 0.49; p = 0.0002), and in patient < 50 years (HR 0.49; p = 0.0002), but decreased OS was observed in patients with multiple metastases (p = 0.059). In patients with refractory mCRC receiving FTD/TPI treatment, two positive clinical predictive markers were identified – neutropenia and duration of previous treatment > 18 months. Increased mPFS (HR 0.24; p = 0.033) and mOS (HR 0.25; p = 0.075) was observed in patients with Grade 3 and 4 neutropenia. Similarly, increased mPFS (HR 0.15; p = 0.029) and mOS (HR 0.23; p = 0.069) was observed in patients with duration of previous treatment > 18 months. High breakpoint instability index (BPI) and chromothripsis are positive predictive markers in mCRC patients receiving first line FOLFOX chemotherapy. In patients without chromothripsis, mPFS was decreased (HR 3.43; p = 0.03), but the impact on OS was not detected. Conclusion. Different clinical and genetic factors may be used as a predictive and prognostic markers in treatment of mCRC.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Metastātiska kolorektālā vēža klīniskie un ģenētiskie prognostiskie un prediktīvie marķieri. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2020) Sīviņa, Elīna; Miklaševičs, Edvīns; Purkalne, Gunta
    Kolorektālais vēzis ir viens no izplatītākajiem audzējiem pasaulē. Lai arī agrīna kolorektālā vēža ārstēšanas rezultāti pēdējās desmitgadēs ir ievērojami uzlabojušies, aizvien vēl nav pieejama efektīva metastātiska kolorektālā vēža (mKRV) ārstēšana. Ir arvien vairāk pierādījumu, ka kolorektālais vēzis ir ģenētiski heterogēna audzēju grupa, kurus vieno anatomiskā lokalizācija resnajā zarnā. Slimības agresivitāti un prognozi nosaka gan kolorektālā vēža rašanās onkoģenēzes ceļš, gan audzēja lokalizācija, izplatība, molekulāri ģenētiskās izmaiņas, audzēja mikrovide un stroma, kā arī zarnas mikrobioms. Izprotot kolorektālā vēža rašanās un progresēšanas mehānismus, mums ir iespēja precīzāk piemeklēt katram pacientam atbilstošu ārstēšanas veidu un pagarināt dzīvildzi. Darba mērķis. Pētījuma mērķis bija pierādīt, ka audzēja klīniskos rādītājus un audzēja hromosomālās izmaiņas var izmantot kā prognostiskus un prediktīvus faktorus pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (mKRV). Darba metodes. Lai sasniegtu mērķi, promocijas darbs tika sadalīts trīs daļās. Pirmajā pētījuma daļā tika analizēti mKRV pacientu klīniskie un demogrāfiskie rādītāji (vecums, slimības diagnosticēšanas gads, ķīmijterapijas veids un terapijas līniju skaits, metastāžu lokalizācija) un to ietekme uz bezprogresijas un kopējo izdzīvotību. Retrospektīvajā analīzē iekļauti 220 pacienti ar mKRV, kas saņēma ķīmijterapiju laika posmā no 2004. līdz 2016.gadam. Otrajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizēta divu klīnisko parametru – neitropēnija un laika intervāls līdz trešās līnijas ķīmijterapijas uzsākšanai – ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību 14 pacientiem ar refraktāru mKRV, kuri saņēma trifluridīna/tipiracila (FTD/TPI) terapiju laika posmā no 2016. gada aprīļa līdz 2017. gada janvārim PSKUS un RAKUS/LOC. Trešajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizētas masīvas hromosomālās fragmentācijas (chromothripsis) ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību mKRV pacientiem, kas saņēma pirmās līnijas ķīmijterapiju ar FOLFOX laika posmā no 2011. gada līdz 2012. gadam, kā arī analizētas biežākās gēnu delēcijas. Darba rezultāti. Pētījuma rezultāti liecina, ka nerezecējama mKRV pacientu ārstēšana PSKUS un RAKUS/LOC un viņu izdzīvotība ir līdzīga publicēto pētījumu datiem. Netika konstatēta izdzīvotības atšķirība pacientiem ar sinhronu vai metahronu mKRV, bet ievērojami labāka kopējā izdzīvotība (OS) konstatēta pacientiem, kuri saņēma vairāk par vienu ķīmijterapijas līniju (HR 0,36; p < 0,0001), kā arī pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem (HR 0,49; p = 0,0002). Sliktāka kopējā izdzīvotība bija pacientiem ar multiplām metastāzēm (p = 0,059). Pacientiem ar refraktāru mKRV, kas saņēma FTD/TPI terapiju, konstatēti divi pozitīvi klīniskie prediktīvie marķieri – neitropēnija terapijas saņemšanas laikā un laiks no slimības diagnosticēšanas brīža līdz FTD/TPI uzsākšanai vairāk par 18 mēnešiem. Pagarināta mPFS (HR 0,24, p = 0,033) un mOS (HR 0,25; p = 0,075) konstatēta pacientiem ar 3. un 4. pakāpes neitropēniju. Līdzīgi, labāka mPFS (HR 0,15; p = 0,029) un mOS (HR 0,23; p = 0,069) konstatēta pacientiem ar iepriekšējās terapijas ilgumu vairāk par 18 mēnešiem. Augsts DNS lūzumpunktu nestabilitātes indekss (LNI) un chromothripsis ir pozitīvs prediktīvs marķieris mKRV pacientiem, kas saņēma paliatīvu pirmās līnijas FOLFOX tipa ķīmijterapiju. Pacientiem bez chromothripsis mPFS bija īsāka (HR 3,43; p = 0,03), bet netika konstatēta ietekme uz kopējo izdzīvotību. Secinājumi. Minētā atrade ļauj secināt, ka mKRV klīniskie un ģenētiskie faktori var tikt izmantoti, lai prognozētu terapijas efektivitāti un slimības gaitu.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Metastātiska kolorektālā vēža klīniskie un ģenētiskie prognostiskie un prediktīvie marķieri. Promocijas darbs
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2020) Sīviņa, Elīna; Miklaševičs, Edvīns; Purkalne, Gunta
    Kolorektālais vēzis ir viens no izplatītākajiem audzējiem pasaulē. Lai arī agrīna kolorektālā vēža ārstēšanas rezultāti pēdējās desmitgadēs ir ievērojami uzlabojušies, aizvien vēl nav pieejama efektīva metastātiska kolorektālā vēža (mKRV) ārstēšana. Ir arvien vairāk pierādījumu, ka kolorektālais vēzis ir ģenētiski heterogēna audzēju grupa, kurus vieno anatomiskā lokalizācija resnajā zarnā. Slimības agresivitāti un prognozi nosaka gan kolorektālā vēža rašanās onkoģenēzes ceļš, gan audzēja lokalizācija, izplatība, molekulāri ģenētiskās izmaiņas, audzēja mikrovide un stroma, kā arī zarnas mikrobioms. Izprotot kolorektālā vēža rašanās un progresēšanas mehānismus, mums ir iespēja precīzāk piemeklēt katram pacientam atbilstošu ārstēšanas veidu un pagarināt dzīvildzi. Darba mērķis. Pētījuma mērķis bija pierādīt, ka audzēja klīniskos rādītājus un audzēja hromosomālās izmaiņas var izmantot kā prognostiskus un prediktīvus faktorus pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (mKRV). Darba metodes. Lai sasniegtu mērķi, promocijas darbs tika sadalīts trīs daļās. Pirmajā pētījuma daļā tika analizēti mKRV pacientu klīniskie un demogrāfiskie rādītāji (vecums, slimības diagnosticēšanas gads, ķīmijterapijas veids un terapijas līniju skaits, metastāžu lokalizācija) un to ietekme uz bezprogresijas un kopējo izdzīvotību. Retrospektīvajā analīzē iekļauti 220 pacienti ar mKRV, kas saņēma ķīmijterapiju laika posmā no 2004. līdz 2016.gadam. Otrajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizēta divu klīnisko parametru – neitropēnija un laika intervāls līdz trešās līnijas ķīmijterapijas uzsākšanai – ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību 14 pacientiem ar refraktāru mKRV, kuri saņēma trifluridīna/tipiracila (FTD/TPI) terapiju laika posmā no 2016. gada aprīļa līdz 2017. gada janvārim PSKUS un RAKUS/LOC. Trešajā, prospektīvajā, pētījuma daļā tika analizētas masīvas hromosomālās fragmentācijas (chromothripsis) ietekme uz bezprogresijas izdzīvotību mKRV pacientiem, kas saņēma pirmās līnijas ķīmijterapiju ar FOLFOX laika posmā no 2011. gada līdz 2012. gadam, kā arī analizētas biežākās gēnu delēcijas. Darba rezultāti. Pētījuma rezultāti liecina, ka nerezecējama mKRV pacientu ārstēšana PSKUS un RAKUS/LOC un viņu izdzīvotība ir līdzīga publicēto pētījumu datiem. Netika konstatēta izdzīvotības atšķirība pacientiem ar sinhronu vai metahronu mKRV, bet ievērojami labāka kopējā izdzīvotība (OS) konstatēta pacientiem, kuri saņēma vairāk par vienu ķīmijterapijas līniju (HR 0,36; p < 0,0001), kā arī pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem (HR 0,49; p = 0,0002). Sliktāka kopējā izdzīvotība bija pacientiem ar multiplām metastāzēm (p = 0,059). Pacientiem ar refraktāru mKRV, kas saņēma FTD/TPI terapiju, konstatēti divi pozitīvi klīniskie prediktīvie marķieri – neitropēnija terapijas saņemšanas laikā un laiks no slimības diagnosticēšanas brīža līdz FTD/TPI uzsākšanai vairāk par 18 mēnešiem. Pagarināta mPFS (HR 0,24, p = 0,033) un mOS (HR 0,25; p = 0,075) konstatēta pacientiem ar 3. un 4. pakāpes neitropēniju. Līdzīgi, labāka mPFS (HR 0,15; p = 0,029) un mOS (HR 0,23; p = 0,069) konstatēta pacientiem ar iepriekšējās terapijas ilgumu vairāk par 18 mēnešiem. Augsts DNS lūzumpunktu nestabilitātes indekss (LNI) un chromothripsis ir pozitīvs prediktīvs marķieris mKRV pacientiem, kas saņēma paliatīvu pirmās līnijas FOLFOX tipa ķīmijterapiju. Pacientiem bez chromothripsis mPFS bija īsāka (HR 3,43; p = 0,03), bet netika konstatēta ietekme uz kopējo izdzīvotību. Secinājumi. Minētā atrade ļauj secināt, ka mKRV klīniskie un ģenētiskie faktori var tikt izmantoti, lai prognozētu terapijas efektivitāti un slimības gaitu.
  • No Thumbnail Available
    Item
  • No Thumbnail Available
    Item
  • No Thumbnail Available
    Item
    MicroRNA Expression as a Prognostic Indicator for Breast Cancer Development. Summary of the Doctoral Thesis
    (Rīga Stradiņš University, 2015) Kalniete, Dagnija; Gardovskis, Jānis; Miklaševičs, Edvīns
    Breast cancer is the most wide spread tumor and the most frequent cause of death among women worldwide. Breast cancer is clinically, morphologically and genetically diverse disease therefore the outcome of the disease and treatment is dependent on the molecular heterogeneity of the disease. Breast cancer can be subdivided in several different molecular subtypes and this classification algorithm in the clinical practice is used to evaluate the pace of the disease and possible outcome. This algorithm has been used for more than 10 years already, thought this algorithm is not enough informative to predict the pace and the outcome of the disease. Hence in clinical practice new – more informative biomarkers are required. One of such potential biomarker could be microRNAs – non-coding small RNA molecules that have the ability to regulate gene expression post-transcriptionally, and they are involved in the cell differentiation, growth, and apoptosis. In tumors, microRNA expression is changed, and there is a correlation between the changed expression and clinical features of the disease MicroRNAs can act either as tumor inducers or tumor suppressors, and either are up-regulated or down-regulated. The TN breast cancer patients harboring the BRCA1 gene mutation at the time of the diagnosis are younger, have smaller tumor size, and have significantly better recurrence-free and disease-specific survival than TN breast cancer patients with no mutations in the BRCA1 gene. This study attempt to associate altered expression levels of some microRNAs (miR-10b, miR-21, miR-29a miR-31, and miR-214) in TNH and TNS cancer tissues to disease specific survival. In this study different gene expression profiles between TNH and TNS breast cancer tissues were evaluated as well. Four microRNAs (miR-10b, miR-21, miR-31, and miR-214) showed higher expression level in sporadic tissues than in hereditary ones; however only miR-214 was significantly higher. The triple-negative breast cancer patients with high level of miR-214 showed worse disease-specific survival than those with low level. In addition, 20 differently expressed gene were found between TNH and TNS breast cancer tissues. Moreover, three of those genes: C12ORF23, C1ORF19, and AMMECR1L are regulated by the miR-21 and miR-214.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Mikro-RNS ekspresija kā prognostisks rādītājs krūts vēža attīstībai. Promocijas darba kopsavilkums
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2015) Kalniete, Dagnija; Gardovskis, Jānis; Miklaševičs, Edvīns
    Krūts vēzis ir viena no visbiežāk izplatītākajām ļaundabīgo audzēju formām un visbiežākais nāves cēlonis sievietēm visā pasaulē. Krūts vēzis ir klīniski, morfoloģiski un ģenētiski heterogēna slimība un tā attīstības gaita, atbildes reakcija uz terapiju, terapeitiskās blaknes un iznākums vistiešākajā veidā ir atkarīgs no tā heterogēnās dabas. Krūts vēzi iedala vairākos apakštipos un klīniskajā praksē šo klasificēšanas algoritmu izmanto, lai izvērtētu iespējamo slimības attīstības virzību un izvēlētos optimālāko terapeitisko stratēģiju, taču šis algoritms nav pietiekoši informatīvs, lai prognozētu slimības attīstības virzību, tāpēc klīniskajā praksē ir nepieciešami jauni prognostiski un predikatīvi marķieri. Vieni no šādiem marķierim ir mikroRNS – 18 līdz 25 nukleotīdus garas nekodējošas molekulas, kas regulē gēnu ekspresiju post- transkripcijas līmenī. Šīs molekulas ir iesaistītas tādos kritiskos šūnas procesos kā diferenciācijā, augšanā un apoptozē, līdz ar to tām ir nozīmīga loma audzēja attīstībā. Turklāt izmainīta mikroRNS ekspresija korelē ar audzēja klīniskām un patofizioloģiskajām raksturiezīmēm. MikroRNS var rīkoties līdzīgi kā audzēju supresori vai onkogēni un to ekspresiju atrod paaugstinātu, vai arī samazinātu. Trīskārši negatīvas pārmantotas (TNH) krūts vēža pacientes, kuras ir BRCA1 gēna mutācijas nēsātājas, diagnozes brīdī ir jaunākas, ar mazākiem audzēja izmēriem un tām novēro labāku krūts vēža specifisko un kopējo dzīvildzi kā trīskārši negatīvām sporādiskām (TNS) krūts vēža pacientēm – bez BRCA1 gēna mutācijas. Šī pētījuma mērķis bija atrast saistību starp izmainītu mikroRNS (miR-10b, miR-21, miR-29a, miR-31 un mir-214) ekspresiju TNH un TNS krūts vēža audos un kopējo dzīvildzi. Lai izskaidrotu atšķirīgu mikroRNS ekspresiju TNH un TNS krūts vēža audos, veica gēnu ekspresijas profila analīzi. Četriem mikroRNS (miR-10b, miR-21, miR-31 un miR-214) ekspresija bija augstāka TNS kā TNH krūts vēža audos, lai gan statistiskās ticamības slieksni sasniedza tikai miR-214. Turklāt krūts vēža pacientēm ar augstu miR-214 ekspresiju audzēja audos bija sliktāka kopējā dzīvildze kā pacientēm ar zemu miR-214 ekspresiju. Starp TNH un TNS krūts vēža grupu atrada 20 atšķirīgi ekspresētus gēnus, turklāt trīs no atrastajiem gēniem: C12ORF23, C1ORF19 un AMMECR1L regulē miR-21 un miR-214 ekspresiju.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Mikro-RNS ekspresija kā prognostisks rādītājs krūts vēža attīstībai. Promocijas darbs
    (Rīgas Stradiņa universitāte, 2015) Kalniete, Dagnija; Gardovskis, Jānis; Miklaševičs, Edvīns
    Krūts vēzis ir viena no visbiežāk izplatītākajām ļaundabīgo audzēju formām un visbiežākais nāves cēlonis sievietēm visā pasaulē. Krūts vēzis ir klīniski, morfoloģiski un ģenētiski heterogēna slimība un tā attīstības gaita, atbildes reakcija uz terapiju, terapeitiskās blaknes un iznākums vistiešākajā veidā ir atkarīgs no tā heterogēnās dabas. Krūts vēzi iedala vairākos apakštipos un klīniskajā praksē šo klasificēšanas algoritmu izmanto, lai izvērtētu iespējamo slimības attīstības virzību un izvēlētos optimālāko terapeitisko stratēģiju, taču šis algoritms nav pietiekoši informatīvs, lai prognozētu slimības attīstības virzību, tāpēc klīniskajā praksē ir nepieciešami jauni prognostiski un predikatīvi marķieri. Vieni no šādiem marķierim ir mikroRNS – 18 līdz 25 nukleotīdus garas nekodējošas molekulas, kas regulē gēnu ekspresiju post- transkripcijas līmenī. Šīs molekulas ir iesaistītas tādos kritiskos šūnas procesos kā diferenciācijā, augšanā un apoptozē, līdz ar to tām ir nozīmīga loma audzēja attīstībā. Turklāt izmainīta mikroRNS ekspresija korelē ar audzēja klīniskām un patofizioloģiskajām raksturiezīmēm. MikroRNS var rīkoties līdzīgi kā audzēju supresori vai onkogēni un to ekspresiju atrod paaugstinātu, vai arī samazinātu. Trīskārši negatīvas pārmantotas (TNH) krūts vēža pacientes, kuras ir BRCA1 gēna mutācijas nēsātājas, diagnozes brīdī ir jaunākas, ar mazākiem audzēja izmēriem un tām novēro labāku krūts vēža specifisko un kopējo dzīvildzi kā trīskārši negatīvām sporādiskām (TNS) krūts vēža pacientēm – bez BRCA1 gēna mutācijas. Šī pētījuma mērķis bija atrast saistību starp izmainītu mikroRNS (miR-10b, miR-21, miR-29a, miR-31 un mir-214) ekspresiju TNH un TNS krūts vēža audos un kopējo dzīvildzi. Lai izskaidrotu atšķirīgu mikroRNS ekspresiju TNH un TNS krūts vēža audos, veica gēnu ekspresijas profila analīzi. Četriem mikroRNS (miR-10b, miR-21, miR-31 un miR-214) ekspresija bija augstāka TNS kā TNH krūts vēža audos, lai gan statistiskās ticamības slieksni sasniedza tikai miR-214. Turklāt krūts vēža pacientēm ar augstu miR-214 ekspresiju audzēja audos bija sliktāka kopējā dzīvildze kā pacientēm ar zemu miR-214 ekspresiju. Starp TNH un TNS krūts vēža grupu atrada 20 atšķirīgi ekspresētus gēnus, turklāt trīs no atrastajiem gēniem: C12ORF23, C1ORF19 un AMMECR1L regulē miR-21 un miR-214 ekspresiju.
  • No Thumbnail Available
    Item