Browsing by Author "Lugovska, Rita"
Now showing 1 - 11 of 11
Results Per Page
Sort Options
Item Fenilketonūrijas un hiperfenilalaninēmijas molekulāri ģenētisko pamatu izpēte Latvijā. Promocijas darba kopsavilkums(Rīgas Stradiņa universitāte, 2012) Proņina, Nataļja; Lugovska, RitaFenilketonūrija (FKU) ir biežākā iedzimtā aminoskābju vielmaiņas patoloģija Eiropā. Tās cēlonis ir autosomāli recesīvi pārmantots aknu enzīma fenilalanīna hidroksi-lāzes (FAH), kas katalizē neatgriezenisku fenilalanīna pārvēršanos tirozīnā, defekts. Paaugstinātais fenilalanīna līmenis ietekmē enerģijas produkciju, olbaltumu sintēzi un neiromediatoru homeostāzi augošās smadzenēs un izraisa svarīgāko FKU izpausmi – garīgu atpalicību. Kopš gēna atklāšanas 1986. gadā ir atklātas vairāk nekā 560 dažādas slimību izraisošas mutācijas fenilalanīna hidroksilāzes gēnā (FAH). Dažādas mutācijas nosaka dažādu enzīma atlieku aktivitāti, kas ļauj genotipu izmantot, lai prognozētu iespējamo bioķīmisko fenotipu vairākumam pacientu. Pētījuma mērķis bija noskaidrot mutāciju spektru FAH gēnā Latvijas FKU un hiperfenilalaninēmijas pacientiem un izveidot tā noteikšanas metodi Latvijā. Latvijas FKU pacientiem raksturīgas 20 dažādas mutācijas FAH gēnā. Visbiežāk sastopamā mutācija ir R408W, kuru atrod 73% FKU pacientu hromosomās, tai raksturīga augstas pakāpes homozigotāte FAH lokusā Latvijā (j=0,514). Pārējo 19 mutāciju biežums mutantajās alēlēs svārstās no 0,7% līdz 5,7%. Vairākums no mutācijām (12/20) ir smagas un izraisa klasisku FKU fenotipu, ko novēro 91% pacientu. Pacientu genotipa izmeklēšana sniedz papildu informāciju par iespēju izmantot šaperonu terapiju. Atbilstoši pētījuma rezultātiem 13 no 70 (18%) Latvijas FKU pacientiem varētu būt efektīva šaperonu terapija ar sapropterīna dihidrohlorīdu, savukārt atlikušajiem 57 (81%) ar homozigotu R408W mutāciju vai kompaunda heterozigotiem ar smagām mutācijām abās alēlēs jāturpina zema fenilalanīna diēta kā vienīgā efektīvā terapijas forma. Minihaplotipu izpēte atklāja 16 dažādus minihaplotipus saistībā ar FAH gēna mutācijām un 20 dažādus minihaplotipus normālajās FAH alēlēs. Vidējā heterozigotātes iespēja bija aptuveni 76% mutantajās un 92% normālajās alēlēs, kas parāda normālo alēļu lielāku dažādību. Statistiskā analīze parādīja ticamu atšķirību divu minihaplotipu izplatībā starp mutantām un normālām alēlēm 3/238 (p=0,0000572) un 8/230 (p=0,0133), savukārt trīs 3/242, 7/246 un 8/234 parādīja statistiski ticamu tendenci (p< 0,10) izplatības atšķirībai starp mutantām un normālām alēlēm. FAH gēna R408W mutācijas cieša saistība ar Austrumeiropai raksturīgu minihaplo-tipu un tās izplatības analīze apstiprina šīs alēles Baltijas-slāvu izcelsmi un ienākšanu citās populācijās ar salīdzinoši nesenām cilvēku migrācijām visā Eirāzijas kontinentā. Pētījumā izmantotā trīs posmu FAH gēna mutāciju noteikšanas metode ir efektīvākā ikdienas diagnostikai Latvijas FKU/HFA pacientiem ar analīzes sistēmas jutību 99%.Item FMR1 linked haplotype analysis in a mentally retarded male population(2011-12) Daneberga, Zanda; Pronina, Natalija; Lace, Baiba; Lugovska, Rita; Department of Biology and MicrobiologyFragile X syndrome is caused by dynamic mutation of FMR1 gene CpG island CGG repeats. The underlying mutational mechanism is not fully understood. Different microsatellite markers and SNP have previously been reported as markers associated with FMR1 CGG repeat instability. The aim of the present study was to identify specific haplotypes among Latvian FXS patients and the control group with respect to allelic stability. Eleven male FXS patients and 122 control male patients participated in the study. In total, 27 different DXS548-FRAXAC1-ATL1-FRAXAC2 haplotypes were found. The prevalent haplotype in the control group was 7-4-A-5+ (rel. frequency 0.327). The prevalent haplotype associated with the FXS group was 2-2-G-4 (rel. frequency 0.818; p < 0.0001). Grey zone alleles with a long uninterrupted CGG tract at the 3' end were significantly associated with the 2-2-G-4 haplotype (p = 0.0022). Our findings suggest that, for the Latvian population, the haplotype 2-2-G-4 is a marker of CGG tract instability. We conclude that a founder effect could not be an explanation for our findings on the basis of heterogeneity exhibited by the Latvian population and lack of studies throughout this geographical region. This data may provide evidence of different mutational pathways of expansion in the Baltic States region.Item The Fragile X Syndrome in Mentally Retarded Patients from Latvia. Doctoral Thesis(Rīga Stradiņš University, 2011) Daneberga, Zanda; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaMental retardation (MR) is a complex phenotype, affecting 2 - 3% of the general population. A quarter of cases are caused by genetic disorders. Mental retardation is the most frequent cause of severe handicap in children. We focussed our study on fragile X syndrome, which is both well known and a common cause of X-linked mental retardation. One of principle tasks in our study was to estimate the prevalence of fragile X syndrome (FXS) in the entire Latvian male population. In the prevalence study we analysed retrospective data of the male individuals with mental retardation and developmental disabilities, diagnosed in ten years time. The prevalence of fragile X syndrome in the Latvian male population was estimated to be 1/6428 (95% CI 5538 – 7552) or 15.55/100 000 males (95% CI 13.24 – 18.05). Fragile X syndrome is caused by an expanded CGG repeat (> 200 units, full mutation) at the 5' end of the FMR1 gene. In our study we characterised the distribution and structure of CGG repeats among X chromosomes with normal CGG repeat alleles and chromosomes with full mutation. We analysed elsewhere described FMR1 gene linked STR based markers FRAXAC1, FRAXAC2 and DXS548, and one SNP based marker ATL1, found within 150 kb of the FMR1 CGG repeat. STR and SNP marker haplotypes were combined as follows: DXS548-FRAXAC1-ATL1-FRAXAC2. DNA studies of X chromosomes with normal CGG repeats revealed high incidences of allele 30 (29.95%), allele 31 (13.10%) and allele 29 (12.83%). A statistically significant association with ATL1 SNP was found in following cases: allele 29 and G (p = 0.001); allele 30 and A (p < 0.0001) and allele 31 with A (p = 0.0013). Polymorphism G was found to be associated with grey-zone CGG alleles (p = 0.0271) and exclusively associated with all FXS alleles. A structure analysis of grey-zone alleles suggest haplotype 7-4-A-5+ as a “protective” haplotype for CGG tract stability. The case-control study results also imply that in the Latvian population, haplotype 2-2-G-4 is a marker of CGG tract instability. Results of AMOVA for haplotypes revealed distinct genetic background for FXS chromosomes. This is the first study regarding FMR1 linked haplotypes in the Baltic States region. Our results provide evidence of different mutational pathways of CGG repeat expansion in North-Eastern Europe.Item The Fragile X Syndrome in Mentally Retarded Patients from Latvia. Summary of the Doctoral Thesis(Rīga Stradiņš University, 2011) Daneberga, Zanda; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaMental retardation (MR) is a complex phenotype, affecting 2 - 3% of the general population. A quarter of cases are caused by genetic disorders. Mental retardation is the most frequent cause of severe handicap in children. We focussed our study on fragile X syndrome, which is both well known and a common cause of X-linked mental retardation. One of principle tasks in our study was to estimate the prevalence of fragile X syndrome (FXS) in the entire Latvian male population. In the prevalence study we analysed retrospective data of the male individuals with mental retardation and developmental disabilities, diagnosed in ten years time. The prevalence of fragile X syndrome in the Latvian male population was estimated to be 1/6428 (95% CI 5538 – 7552) or 15.55/100 000 males (95% CI 13.24 – 18.05). Fragile X syndrome is caused by an expanded CGG repeat (> 200 units, full mutation) at the 5' end of the FMR1 gene. In our study we characterised the distribution and structure of CGG repeats among X chromosomes with normal CGG repeat alleles and chromosomes with full mutation. We analysed elsewhere described FMR1 gene linked STR based markers FRAXAC1, FRAXAC2 and DXS548, and one SNP based marker ATL1, found within 150 kb of the FMR1 CGG repeat. STR and SNP marker haplotypes were combined as follows: DXS548-FRAXAC1-ATL1-FRAXAC2. DNA studies of X chromosomes with normal CGG repeats revealed high incidences of allele 30 (29.95%), allele 31 (13.10%) and allele 29 (12.83%). A statistically significant association with ATL1 SNP was found in following cases: allele 29 and G (p = 0.001); allele 30 and A (p < 0.0001) and allele 31 with A (p = 0.0013). Polymorphism G was found to be associated with grey-zone CGG alleles (p = 0.0271) and exclusively associated with all FXS alleles. A structure analysis of grey-zone alleles suggest haplotype 7-4-A-5+ as a “protective” haplotype for CGG tract stability. The case-control study results also imply that in the Latvian population, haplotype 2-2-G-4 is a marker of CGG tract instability. Results of AMOVA for haplotypes revealed distinct genetic background for FXS chromosomes. This is the first study regarding FMR1 linked haplotypes in the Baltic States region. Our results provide evidence of different mutational pathways of CGG repeat expansion in North-Eastern Europe.Item The Molecular Basis of Phenylketonuria and Hyperphenylalaninemia in Latvia. Doctoral Thesis(Rīga Stradiņš University, 2012) Proņina, Nataļja; Lugovska, RitaPhenylketonuria (PKU) is the most common inborn error of amino acid metabolism in Europeans. It is caused by an autosomal recessive deficiency of the hepatic enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) that catalyses the irreversible hydroxylation of phenylalanine to tyrosine. The elevated level of phenylalanine effects the energy production, protein synthesis, and neurotransmitter homeostasis in the developing brain and results in the most important manifestation of PKU - mental retardation. More than 560 different disease-causing mutations in the PAH gene have been identified and reported since the gene was discovered in 1986. Mutations differ in residual enzyme activity, and the genotype could be a good predictor of biochemical phenotype in the majority of patients. The aim of the study was to investigate the molecular basis of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in Latvian patients and evaluate a PAH gene mutation diagnostic strategy in Latvian population. Analysis of the molecular basis of PKU in Latvia has revealed 20 different mutations in the PAH gene. The most common mutation was R408W that accounted for 73% of all PKU chromosomes that gives the high level of homogeneity (“homozygosity”) at the PAH locus in Latvia (j=0.514). Frequencies of remained 19 mutations ranged from 0.7 to 5.7% of all mutant alleles. The majority of mutations (12/20) were severe and responsible for the classic PKU phenotype that was observed in 91% of PKU patients. The evaluation of patients’ genotypes can provide the additional information for BH4-responsiveness. According to the study results 13 of 70 (18%) Latvian PKU patients could potentially benefit from chaperon therapy by sapropterin dihydrochloride while remaining 57 (81%) patients with homozygous R408W mutation should keep the low phenylalanine diet as the only effective form of therapy. Minihaplotype studies have revealed 16 different minihaplotypes associated to PAH gene mutations and 20 different minihaplotypes for normal PAH alleles. The average probability of heterozygosity for minihaplotypes was about 76% for mutant and 92% for normal chromosomes indicating a greater diversity of normal alleles. Statistical analysis has revealed the significant difference in the distribution of normal and mutant alleles for only two minihaplotypes 3/238 (p=0.0000572) and 8/230 (p=0.0133), and the tendency to statistically significant difference (p<0.10) between normal and mutant alleles in the distribution of minihaplotypes 3/242, 7/246 and 8/234. Analysis of the distribution of the PAH gene mutation R408W together with it strong association with a typical East-European VNTR3/STR238 minihaplotype have confirmed the Balto-Slavic origin of mutation R408W and introduction of this mutation to other European populations by people migrations. The three-step PAH gene mutation detection strategy used in the study is the most effective for routine diagnostics in Latvian population with the sensitivity of the method 99%.Item The Molecular Basis of Phenylketonuria and Hyperphenylalaninemia in Latvia. Summary of the Doctoral Thesis(Rīga Stradiņš University, 2012) Proņina, Nataļja; Lugovska, RitaPhenylketonuria (PKU) is the most common inborn error of amino acid metabolism in Europeans. It is caused by an autosomal recessive deficiency of the hepatic enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) that catalyses the irreversible hydroxylation of phenylalanine to tyrosine. The elevated level of phenylalanine effects the energy production, protein synthesis, and neurotransmitter homeostasis in the developing brain and results in the most important manifestation of PKU - mental retardation. More than 560 different disease-causing mutations in the PAH gene have been identified and reported since the gene was discovered in 1986. Mutations differ in residual enzyme activity, and the genotype could be a good predictor of biochemical phenotype in the majority of patients. The aim of the study was to investigate the molecular basis of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in Latvian patients and evaluate a PAH gene mutation diagnostic strategy in Latvian population. Analysis of the molecular basis of PKU in Latvia has revealed 20 different mutations in the PAH gene. The most common mutation was R408W that accounted for 73% of all PKU chromosomes that gives the high level of homogeneity (“homozygosity”) at the PAH locus in Latvia (j=0.514). Frequencies of remained 19 mutations ranged from 0.7 to 5.7% of all mutant alleles. The majority of mutations (12/20) were severe and responsible for the classic PKU phenotype that was observed in 91% of PKU patients. The evaluation of patients’ genotypes can provide the additional information for BH4-responsiveness. According to the study results 13 of 70 (18%) Latvian PKU patients could potentially benefit from chaperon therapy by sapropterin dihydrochloride while remaining 57 (81%) patients with homozygous R408W mutation should keep the low phenylalanine diet as the only effective form of therapy. Minihaplotype studies have revealed 16 different minihaplotypes associated to PAH gene mutations and 20 different minihaplotypes for normal PAH alleles. The average probability of heterozygosity for minihaplotypes was about 76% for mutant and 92% for normal chromosomes indicating a greater diversity of normal alleles. Statistical analysis has revealed the significant difference in the distribution of normal and mutant alleles for only two minihaplotypes 3/238 (p=0.0000572) and 8/230 (p=0.0133), and the tendency to statistically significant difference (p<0.10) between normal and mutant alleles in the distribution of minihaplotypes 3/242, 7/246 and 8/234. Analysis of the distribution of the PAH gene mutation R408W together with it strong association with a typical East-European VNTR3/STR238 minihaplotype have confirmed the Balto-Slavic origin of mutation R408W and introduction of this mutation to other European populations by people migrations. The three-step PAH gene mutation detection strategy used in the study is the most effective for routine diagnostics in Latvian population with the sensitivity of the method 99%.Item Rare Inborn Errors of Metabolism in Children in Latvia. Summary of the Doctoral Thesis(Rīga Stradiņš University, 2011) Krūmiņa, Zita; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaInborn errors of metabolism (IEM) or inherited metabolic diseases comprise a large class of genetic diseases involving disorders of metabolism. In most of the disorders, problems arise due to accumulation of substances which are toxic and it can cause acute or chronic intoxication, hypoglycaemia, or other metabolic disturbances. Clinical presentation in most cases are unspecific and in the neonatal period or during infancy could be misdiagnosed as manifestation of sepsis, birth trauma, encephalitis, sudden death syndrome or other disease. IEM individually are rare but collectively are common, and numbers of them are rising as there are improved diagnostic techniques. Data from literature suggest that risk for baby to be born with any of IEM is one in 500 newborns. It means, that in Latvia every year about 40 newborns are born with any IEM (presume that each year in Latvia there are ~20 000 newborns). There are known precise frequency for two inborn errors of metabolism in Latvia – phenylketonuria and congenital hypothyroidism due to newborn screening, which allows to diagnose precisely and to start treatment as early as possible. Those disorders, which are not included in newborn screening are more difficult to diagnose due to clinical variety. The aim of the study was to evaluate situation in Latvia in field of inborn errors of metabolism in childhood that could be detectable by selective screening. To reach this aim from 4600 patients, that were sent to Children’s University Hospital Medical Genetics Clinic during 1997 and 2010 years with unclear possible genetic pathology, later after examination, excluding chromosomal, neuromuscular and other syndromic cases, 2500 patients were sent to selective screening for IVS and out of them 108 patients had confirmed diagnose of rare inborn error of metabolism. Eighteen diseases were first time found in Latvia. The clinical and laboratory data were compared with data from other countries, calculated the prevalence of diagnosed IEM in Latvia and evaluated the problems in the diagnostic of rare inborn errors of metabolism in the state. There were worked out indications for further investigations in Medical Genetics’ clinic for patients with possible IEM. There were prepared information for doctors and medical professionals in Latvia about clinical signs and therapy during hyperamonemia and management of long-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency patients in acute metabolic crisis. There were proposed actions for improving the diagnosis of rare IEM in Latvia.Item Retās iedzimtās vielmaiņas slimības bērniem Latvijā. Promocijas darba kopsavilkums(Rīgas Stradiņa universitāte, 2011) Krūmiņa, Zita; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaIedzimtās vielmaiņas slimības (IVS ) jeb iedzimtie vielmaiņas traucējumi ir slimības, kurās enzīmu darbību traucējumu dēļ nav iespējams normāls vielmaiņas process. Kā sekas tam organismā var uzkrāties toksiski vielmaiņas starpprodukti, kas izraisa akūtu vai hronisku intoksikāciju; var būt hipoglikēmija, kā arī citi metaboli traucējumi. Klīniskie simptomi vairumā iedzimtu vielmaiņas slimību ir nespecifiski un jaundzimušo periodā var tikt kļūdaini uzskatīti par sepses, dzemdību traumas, encefalīta, pēkšņās nāves sindroma vai citu slimību izpausmēm. Lai arī vairums IVS ir retas, tomēr to kopējais skaits ir liels, un, attīstoties diagnostikas iespējām, turpina pieaugt. Pēc vadošo metabolo slimību speciālistu datiem pasaulē varbūtība, ka bērns piedzims ar kādu no IVS, ir aptuveni viens no 500 jaundzimušajiem gadā. Tātad Latvijā ar aptuveni 20.000 jaundzimušo gadā aptuveni 40 bērni ik gadus piedzimst ar kādu no IVS. Jaundzimušo skrīnings Latvijā tiek veikts divām slimībām – fenilketonūrijai un iedzimtai hipotireozei, pateicoties kam ir zināms šo slimību biežums Latvijā un ir iespēja savlaicīgai pacientu ārstēšanai. Klīnisko simptomu daudzveidība apgrūtina to IVS diagnostiku, kuras nav iekļautas jaundzimušo skrīningā. Promocijas darba mērķis bija izvērtēt situāciju reto iedzimto vielmaiņas slimību jomā bērniem Latvijā. Mērķa sasniegšanai no 4600 bērniem, kuri bija nosūtīti konsultācijai uz BKUS Medicīniskās Ģenētikas Klīniku laika periodā no 1997. gada līdz 2010. gadam ar iespējamu ģenētisku patoloģiju, pēc pacientu apskates un ģimenes un slimības anamnēzes datu savākšanas, tālākam selektīvam skrīningam uz IVS tika nosūtīti 2500 bērni. Pacienti ar hromosomālo patoloģiju, neiromuskulārām slimībām un citiem ģenētiskiem sindromiem izmeklējumā netika iekļauti. Skrīninga rezultātā tika atklāti 108 bērni ar retām IVS, kuriem veikta klīnisko simptomu un laboratorisko datu analīze, aprēķināta slimību prevalence un izvērtētas problēmas reto IVS diagnostikā Latvijā. Mūsu rezultāti tika salīdzināti ar citu valstu datiem. Latvijā pirmo reizi tika diagnosticētas 18 retās IVS. Izstrādātas indikācijas nosūtīšanai uz Medicīniskās Ģenētikas Klīniku, lai izslēgtu iespējamas IVS bērniem, vadoties pēc biežākiem mūsu analizēto pacientu klīniski laboratoriskajiem datiem. Izstrādātas informatīvas vēstules ārstiem un pacientiem par klīniku un neatliekamo palīdzību hiperamonēmijas gadījumā, terapiju metabolās krīzes laikā pacientiem ar garo ķēžu taukskābju 3-hidroksiacetilkoenzīma A dehidrogenāzes nepietiekamību. Ieteikti priekšlikumi reto IVS diagnostikas uzlabošanai Latvijā.Item Retās iedzimtās vielmaiņas slimības bērniem Latvijā. Promocijas darbs(Rīgas Stradiņa universitāte, 2011) Krūmiņa, Zita; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaIedzimtās vielmaiņas slimības (IVS ) jeb iedzimtie vielmaiņas traucējumi ir slimības, kurās enzīmu darbību traucējumu dēļ nav iespējams normāls vielmaiņas process. Kā sekas tam organismā var uzkrāties toksiski vielmaiņas starpprodukti, kas izraisa akūtu vai hronisku intoksikāciju; var būt hipoglikēmija, kā arī citi metaboli traucējumi. Klīniskie simptomi vairumā iedzimtu vielmaiņas slimību ir nespecifiski un jaundzimušo periodā var tikt kļūdaini uzskatīti par sepses, dzemdību traumas, encefalīta, pēkšņās nāves sindroma vai citu slimību izpausmēm. Lai arī vairums IVS ir retas, tomēr to kopējais skaits ir liels, un, attīstoties diagnostikas iespējām, turpina pieaugt. Pēc vadošo metabolo slimību speciālistu datiem pasaulē varbūtība, ka bērns piedzims ar kādu no IVS, ir aptuveni viens no 500 jaundzimušajiem gadā. Tātad Latvijā ar aptuveni 20.000 jaundzimušo gadā aptuveni 40 bērni ik gadus piedzimst ar kādu no IVS. Jaundzimušo skrīnings Latvijā tiek veikts divām slimībām – fenilketonūrijai un iedzimtai hipotireozei, pateicoties kam ir zināms šo slimību biežums Latvijā un ir iespēja savlaicīgai pacientu ārstēšanai. Klīnisko simptomu daudzveidība apgrūtina to IVS diagnostiku, kuras nav iekļautas jaundzimušo skrīningā. Promocijas darba mērķis bija izvērtēt situāciju reto iedzimto vielmaiņas slimību jomā bērniem Latvijā. Mērķa sasniegšanai no 4600 bērniem, kuri bija nosūtīti konsultācijai uz BKUS Medicīniskās Ģenētikas Klīniku laika periodā no 1997. gada līdz 2010. gadam ar iespējamu ģenētisku patoloģiju, pēc pacientu apskates un ģimenes un slimības anamnēzes datu savākšanas, tālākam selektīvam skrīningam uz IVS tika nosūtīti 2500 bērni. Pacienti ar hromosomālo patoloģiju, neiromuskulārām slimībām un citiem ģenētiskiem sindromiem izmeklējumā netika iekļauti. Skrīninga rezultātā tika atklāti 108 bērni ar retām IVS, kuriem veikta klīnisko simptomu un laboratorisko datu analīze, aprēķināta slimību prevalence un izvērtētas problēmas reto IVS diagnostikā Latvijā. Mūsu rezultāti tika salīdzināti ar citu valstu datiem. Latvijā pirmo reizi tika diagnosticētas 18 retās IVS. Izstrādātas indikācijas nosūtīšanai uz Medicīniskās Ģenētikas Klīniku, lai izslēgtu iespējamas IVS bērniem, vadoties pēc biežākiem mūsu analizēto pacientu klīniski laboratoriskajiem datiem. Izstrādātas informatīvas vēstules ārstiem un pacientiem par klīniku un neatliekamo palīdzību hiperamonēmijas gadījumā, terapiju metabolās krīzes laikā pacientiem ar garo ķēžu taukskābju 3-hidroksiacetilkoenzīma A dehidrogenāzes nepietiekamību. Ieteikti priekšlikumi reto IVS diagnostikas uzlabošanai Latvijā.Item Trauslas X hromosomas sindroms : 13 gadu pieredze(2011-01-01) Daneberga, Zanda; Krumiņa, Zita; Lace, Baiba; Bauze, Daiga; Lugovska, Rita; Rīga Stradiņš UniversityFragile X syndrome (FXS; MIM #300624; FRAXA, Xq27.3) is well known and a common cause of X-linked mental retardation. The syndrome is caused by dynamic mutation of FMR1 gene CpG island CGG repeats. Clinically FXS patients demonstrate delayed developmental milestones, particularly speech, attention-deficit/hyperactivity disorder, autistic features, and psychomotor development delay. Dysmorphic face and macroorchidism are important features in the postpubertal age. We present our 13-year experience with FXS patients who were confirmed by molecular diagnostic. Phenotype-genotype evaluation was made for 12 male FXS patients. Genotype-phenotype analysis did not reveal significant correlation between clinical symptoms observed in FXS patients and genotypes obtained from leucocytes DNA analysis. The prevalence of the fragile X syndrome in the Latvian male population was estimated to be 1/6428 (95% CI 5538-7552) or 15.55/100 000 males (95% CI 13.24 - 18.05). The prevalence of the fragile X syndrome among mentally retarded male patients was estimated to be 2.67%. The low number of diagnosed patients with fragile X syndrome demonstrated in our study led to the conclusion that fragile X syndrome is generally clinically unrecognised.Item Trauslās X hromosomas sindroms pacientiem ar garīgo atpalicību Latvijā. Promocijas darba kopsavilkums(Rīgas Stradiņa universitāte, 2011) Daneberga, Zanda; Lugovska, Rita; Lāce, BaibaGarīgā atpalicība (GA) ir komplekss fenotips, kurš skar vidēji 2 - 3% populācijas. Ceturtajai daļai gadījumu pamatā ir ģenētiska saslimšana. Garīgā atpalicība ir biežākais iemesls smagai bērna invaliditātei. Mūsu pētījums tika vērsts uz trauslās X hromosomas sindromu (FXS), labi zināmu un biežu ar X hromosomu saistītas garīgas atpalicības iemeslu. Trauslās X hromosomas sindroma prevalences noteikšana kopējā Latvijas vīriešu populācijā bija viens no galvenajiem mūsu pētījuma uzdevumiem. Prevalence noteikta retrospektīvā pētījumā vīriešiem ar garīgo atpalicību un attīstības aizturi, diagnosticētiem desmit gadu periodā. Trauslās X hromosomas sindroma prevalence kopējā Latvijas vīriešu populācijā noteikta 1/6428 (95% CI 5538-7552) vai 15,55/100000 vīriešu (95% CI 13,24 – 18,05). Trauslās X hromosomas sindroma iemesls ir palielināts CGG atkārtojumu skaits (pilna mutācija > 200 atkārtojumiem) FMR1 gēna 5` galā. Šajā pētījumā mēs raksturojām CGG atkārtojumu sadalījumu un struktūru X hromosomām ar normālu CGG atkārtojumu skaitu un hromosomām ar pilnu mutāciju. Mēs analizējām jau iepriekš aprakstītus, ar FMR1 gēnu saistītus mikrosatelītu marķierus FRAXAC1, FRAXAC2 un DXS548, kā arī vienu SNP - ATL1, kuri atrodas 150 kb attālumā ap FMR1 gēna CGG atkārtojumu rajonu. Mikrosatelītu un viena nukleotīda polimorfisma marķieri secīgi apvienoti haplotipos: DXS548-FRAXAC1-ATL1-FRAXAC2. Balstoties uz DNS izpēti X hromosomām ar normālu CGG atkārtojumu skaitu noteicām, ka biežāk sastopamās alēles ir: 30 (29,95%), 31 (13,10%) un 29 (12,83%). Statistiski ticama saistība ar ATL1 SNP polimorfismu konstatēta: 29 CGG atkārtojumiem ar G (p = 0,001); 30 CGG atkārtojumiem ar A (p < 0,0001); 31 CGG atkārtojumam ar A (p = 0,0013). Konstatēta polimorfisma G asociācija ar pelākās zonas CGG alēlēm (p = 0,0271) un saistība ar visām FXS alēlēm. Pelēkās zonas alēļu struktūras analīze liecina, ka haplotips 7-4-A-5+ iespējams ir “aizsargājošais” haplotips CGG atkārtojumu skaita stabilitātei. Ar FMR1 gēna saistīto haplotipu gadījuma-kontroles pētījuma rezultāti ticami norāda uz haplotipa 2-2-G-4 saistību ar CGG atkārtojumu nestabilitāti Latvijas populācijā. AMOVA rezultāti pierādīja atšķirīgu ģenētisko izcelsmi FXS hromosomām. Šis ir pirmais pētījums Baltijas valstīs veltīts ar FMR1 gēnu saistītiem haplotipiem. Mūsu pētījuma rezultāti atklāj pierādījumus atšķirīgam CGG atkārtojumu skaita mutācijas ceļam Ziemeļaustrumeiropā.